Τόμος 16 (1998) – Τεύχος 3 – Άρθρο 4 – Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση – Volume 16 (1998) – Issue 3 – Article 4 – Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

 

Τίτλος – Title

Δυσλειτουργία του Θυρεοειδούς στη Θεραπευτική Χρήση της Ιντερφερόνης

Thyroid  Dysfunction  during Interferon Treatment

Συγγραφέας – Author

Υβόννη Δημουλά, Μαρία Λυμπέρη, Πλούταρχος Κούρτης

Εργαστήριο Φυσιολογίας Σχολών Επιστημών Υγείας, Τεχνολογικό Εκπαιδευτικό Ίδρυμα Αθήνας και Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών

Yvonne Dimoula, Maria Lymberi, Ploutarchos Kourtis

Laboratory of Physiology, Department of Health and Caring Professions, Technological Educational Institution of Athens and Laboratory of Physiology, Medical School, University of Athens

Παραπομπή – Citation

Δημουλά,Υ., Λυμπέρη,Μ., Κούρτης,Π. : Δυσλειτουργία του Θυρεοειδούς στη Θεραπευτική Χρήση της Ιντερφερόνης , Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 16 : 161-171 (1998)

Dimoula,Y., Lymberi,M., Kourtis,P. : Thyroid  Dysfunction  during Interferon Treatment, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 16: 161-171 (1998)

Ημερομηνία Δημοσιευσης – Publication Date
27-12-1998
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου –
Full Text Language

Ελληνικά – Greek

Παραγγελία – Αγορά –
Order – Buy
Ηλεκτρονική Μορφή: pdf (25 €)
Digital Type: pdf (25 )
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
Λέξεις κλειδιά – Keywords

Ιντερφερόνη Α, Ιντερφερόνη Β, ηπατίτιδα C, ηπατίτιδα Β, σκλήρυνση κατά πλάκας, δυσλειτουργία θυρεοειδούς, υπερθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός, θυρεοειδίτιδα, αντιθυρεοειδικά αντισώματα, αντιμικροσωμιακά αντισώματα, αντιθυρεοσφαιρινικά αντισώματα, αντισώματα έναντι του υποδοχέα της TSH

Interferon A, interferon B, viral hepatitis C, viral hepatitis B, multiple sclerosis, thyroid dysfunction, hyperthyroidism, hypothyroidism, thyroiditis, antimicrosomal anti-bodies, antithyroglobulin antibodies, thyrotropin receptor-binding inhibitting immunoglobulin
Λοιποί Όροι – Other Terms

Άρθρο

Article

Περίληψη – Summary

Τα τελευταία χρόνια η χρήση της ανθρώπινης βιοσυνθετικής ιντερφερόνης έχει πολύ επεκταθεί. Ιντερφερόνη τύπου Ι, κυρίως IFN A, χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ηπατίτιδας C και B 1-a καθώς και Β 1-b στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, στη μορφή κατά ώσεις. Η επίπτωση δυσλειτουργίας του θυρεοειδούς σε πάσχοντες από ηπατίτιδα C είναι ηυξημένη και πριν τη λήψη οποιασδήποτε αγωγής. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας έχουν τεκμηριωθεί τέσσερες τύποι επίδρασης στο θυρεοειδή: αύξηση των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, υποθυρεοειδισμός, υπερθυρεοειδισμός και θυρεοειδίτιδα. Η δυσλειτουργία του θυρεοειδούς μπορεί να εμφανισθεί έξ εβδομάδες μέχρι δώδεκα μήνες από την έναρξη της θεραπείας ή να παρατηρηθεί μετά τη διακοπή της. Αφορά κυρίως το θήλυ φύλο, δεν εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου και η πιθανότητα να εμφανισθεί είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς που έχουν ήδη θετικά αντιθυρεοειδικά ή άλλα αυτοαντισώματα. Η δυσλειτουργία είναι κατά κανόνα αναστρέψιμη και απαιτεί μόνο προσωρινή θεραπεία στις περισσότερες περιπτώσεις. Οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους η ιντερφερόνη προκαλεί τη δυσλειτουργία του θυρεοειδούς είναι ακόμη σκοτεινοί. Μπορεί να οφείλεται στις ανοσοτροποποιητικές δράσεις της ιντερεφερόνης, στην επαγωγή της εκδήλωσης προϋπάρχουσας υποκλινικής θυρεοειδίτιδας ή σε απ’ ευθείας τοξική δράση του φαρμάκου. Τα βιβλιογραφικά δεδομένα είναι πτωχά για την επίδραση της ιντερφερόνης Β 1-a και B 1-b στο θυρεοειδή, όταν αυτή χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αύξηση ή εμφάνιση για πρώτη φορά αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων και σποραδικά περιστατικά υποθυρεοειδισμού, υπερθυρεοειδισμού και θυρεοειδίτιδας με αιχμή εμφάνισης στο πρώτο τρίμηνο θεραπείας, παρουσιάζονται στις υπάρχουσες μελέτες. Τα φαινόμενα είναι κατά κανόνα αναστρέψιμα και σπάνια μόνο απαιτούν διακοπή της αγωγής. Συμπερασματικά λοιπόν μπορεί να λεχθεί ότι έλεγχος της θυρεοειδικής λειτουργίας και των αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων πρέπει να γίνεται τόσο πριν την έναρξη όσο και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη Α της ηπατίτιδας C και με ιντερφερόνη Β για τη σκλήρυνση κατά πλάκας.

During the last years the use of human recombinant interferon has been expanded. Interferon type I, mainly IFN A, has been used in the treatment of chronic hepatitis C (CHC) and Interferon type I mainly IFN B 1-a and IFN B 1-b has been used in the treatment of Multiple Sclerosis, in the relapsing-remitting form. The risk of thyroid dysfunction is increased in patients with hepatitis C before they take any treatment. During the treatment with Interferon, four types of thyroid dysfuncion have been described. Increase of the antithyroid antibodie’s titles, hypothyroidism, hyperthyroidism and thyroiditis. The dysfunction may occur 6 weeks to 12 months after initiation of  treatment and it may be observed after several courses of Interferon  or  after withdrawal of Interferon treatment. Mainly it is found in women, is indipended from the dose of the drug and the risk of thyroid dysfunction is increased in patients that already had antithyroid or other auto-antibodies. There is no correlation between the occurence of thyroid dysfuncion and the efficacy of therapy. Thyroid dysfunction is usually reversible and treatment is temporarily needed in most of the patients. The mechanism of the thyroid dysfunction during Interferon therapy is still unclear. The possible mechanisms could be an auto-immune reaction related to the immunomodulatory properties of Interferon, an exacerbation of a previous latent autoimmune thyroiditis or a direct toxicity of Interferon to the thyroid. There are very few reports associating the thyroid dysfunction to the treatment of Multiple Sclerosis (MS) with Interferon B 1-a and B 1-b. Occurence or increase in the titles of antithyroid antibodies and sporadic cases of hyperthyroidism, hypothyroidism and thyroiditis, usually during the first trimester of treatment, are found in the literature but there is reversibility without withdrawal of the therapy. Conclusively the thyroid function and antithyroid antibodies shoud be checked before and during Interferon therapy in CHC and MS.

Αναφορές – References
1. Mishiro S., Hoshi Y., Takeda K., Yoshikawa A., Gotanda T., Takahashi K., Akahane Y., Yoshizawa H., Okamoto H., Tsuda F., Peterson D., Muchomore E.: Non-A, non-B hepatitis specific antibodies directed at a host-derived epitope: implication for an autoimmune process. Lancet 336: 1400-1403 (1990)

2. Pateron D., Augier J., Duclos-Vallee J.C., Jouanolle H., Hartman D.J., Beaugrand M.: High prevalence of abnormal thyroid tests in patients with chronic hepatitis C (CHC) before alpha interferon (IFN) therapy: relation with IFN induced thyroid dysfuntion. Hepatololy 14: 77A (1991)

3. Tran A., Quaranta J.F., Benzaken S., Thiers V., Chau H.T., Hastier P., Regnier D., Dreyfus G., Pradier C., Sadoul J.L., Hebuterne X., Pampal P.: High prevalence of thyroid autoantibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before interferon therapy. Hepatology 18: 253-257 (1993)

4. Marcellin P., Pouteau M., Baudin E., Colas-Linhart N., Degos F., Erlinger S., Bok B., Benhamou J.P.: Thyroid dysfunction induced by recombinant interferon in patients with chronic hepatitis C: a prospective study. Hepatology 14: 77A (1991)

5. Rumi M.G., Marcelli R., La Rosa L., Parravicini M.L., Covini G., Meroni P.L., Del Ninno E., Beck-Peccoz P.: High prevalence of thyroid dysfuntions in patients with HCV infection threated with interferon alpha 2 (IFN). Hepatology 16: 219A (1992)

6. Chung Y.H., Shong Y.K.: Development of thyroid autoimmunity after administration of recombinant human interferon-(2b for chronic viral hepatitis. Am. J. Gastroenterol. 88: 244-247 (1993)

7. Baudin E., Marcellin P., Pouteau M., Colas-Linhart N., Le Floch J.P., Lemmonier C., Benhamou J.P., Bock B: Reversibility or thyroid dysfuction induced by recombinant alpha interferon in chronic hepatitis C. Clin. Endocrinol. 39: 657-661 (1993)

8. Preziati D., La Rosa L., Covini G., Marcelli R., Rescalli S., Persani L., Del Ninno E., Meroni P.L., Colombo M., Beck-Peccoz P.: Autoimmunity and thyroid funtion in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alpha-2. Eur. J. Endocrinol. 132: 587-593 (1995)

9. Imagawa A., Itoh N., Hanafusa T. Oda Y. Waguri M., Miyagawa J.I., Kono N., Kuwajima M., Matsuzawa Y.: Autoimmune ednocrine disease induced by recombinant interferon-( therapy for chronic active type C hepatitis. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 80: 922-926 (1995)

10. Marazuela M., Garcia-Buey L., Gonzalez-Fernandez B., Garcia Monzon C., Arranz A., Borque M.J., Moreno-Otero R.: Thyroid autoimmune disorders in patients with chronic hepatitis C before and during interferon-( therapy. Clin. Endocrinol. 44: 635-642 (1996)

11. Fernandez-Soto L., Conzalez A., Escobar-Jimenez F., Vazquez R., Ocete E., Olea N., Salmeron J.: Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis C vs hepatitis B before, during and after discontinuing interferon therapy. Arch Intern. Med. 158: 1445-1448 (1998)

12. Pawlostsky J.M., Ben Yahia M., Andre C., Voisin M.C., Intrator L., Roudot-Thoraval F.: Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis: a prospective case-control study. Hepatology 19: 841-848 (1994)

13. Roti E., Gardini E., Minelli R., Bianconi L., Braverman L.E.: Prevalence of anti-thyroid peroxidase antibodies in serum in the elderly: comparison with other tests for anti-thyroid antibobies. Clin. Chem. 38: 88-92 (1992)

14. Bjoro T., Gaarder P.I., Smeland E.B., Kornstad L.: Thyroid antibodies in blood donors: prevalance and clinical significance. Acta Endocrinol 105: 324-329 (1984)

15. Tran A., Quaranta J.F., Benzaken S., Thiers V., Chau H.T., Hastier P., et al.: High prevalence of thyroid autoantibodies in a prospective series of patients with chronic hepatitis C before interferon therapy. Hepatology 18: 253-257 (1993)

16. Deutsch M., Doukakis S., Manesis E.K., Gioustozi A., Hess G., Horsch A., Hadziyannis S.: Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and their relationship to interferon alfa therapy. Hepatology 26: 206-210 (1997)

17. Clifford B.D., Donahue D., Smith L. Gable E., Luttig B., Manns M., Bonkovsky H.L.: High prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 21: 613-619 (1995)

18. Pateron D., Hartmann D.J., Duclos-Vallee J.C., Jouanolle H., Beaugrand M.: Latent autoimmune thyroid disease in patients with chroric HCV hepatitis. J. Hepatol.16: 244-245 (1992)

19. Tran A., Quaranta J.F., Beusnel C., Thiers V., De Souza M., Francois E., et al.: Hepatitis C virus and Hashimoto’s thyroiditis. Eur. J. Med. 1: 116-118 (1992)

20. Duclos-Vallee J.C., Johanet C., Duron F., Paterson D., Homberg J.C., Beaugrand M.: Prevalence elevee des anticorps anti-VHC chez les malades atteints de maladie de Hashimoto (abstract). Gastoenterol. Clin. Biol. 16: A224 (1992)

21. Quaranta J.R., Tran A., Regnier D., Lestestu R., Beusnel C., Fuzibet J.G. et. al.: High prevalence of antibodies to hepatitis C virus (HVC) in patients with anti-thyroid autoantibobies. J. Hepatol. 18: 136-138 (1993)

22. Del Prete GF, Tiri A., Mariotti S., Parronchi P., Pinchera A., Romagnani S, Ricci M.: Thyroiditis as a model of organ specific autoimmune disease. Clin. Exp. Rheumatol 7(Suppl. 3): 41-45 (1989)

23. Preziati D., La Rosa L., Covini G., et al.: Autoimmunity and thyroid function in patients with chronic active hepatitis treated with recombinant interferon alpha-2a. Eur. J. Endocrinol. 132: 587-593 (1995)

24. Pangalis G.A., Griva E.: Recombinant alfa 2b interferon therapy in untreated, stages A and B chronic lympocytic leykemia. Cancer 61: 869-872 (1988)

25. Abdi E.A., Brien W., Verner P.M.: Autoimune thrombocytopenia related to interferon therapy. Scand. J. Haematol. 36: 515-519 (1986)

26. Ronnblom L.E., Oberg K.E., Alm G.V.: Possible induction of systemic lupus erythematosus by interferon treatment in a patient with manignant carcinoid tumor. Int. J. Med. 227: 207-210 (1990)

27. Fabris P., Betterle C., Floreani A., Greggio N.A., De Lazzari F., Naccarato R., et al.: Development of type I diabetes mellitus during interferon alpha therapy for chronic HCV hepatitis (letter). Lancet 340: 558 (1992)

28. Ronnblom L.E., Alm G.V., Oberg K.E.: Autoimmunity after alpha-interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann. Intern. Med. 115: 178-183 (1991)

29. Corssmit E.P.M., Heyligenberg R., Endert E., Sauerwein H.P., Romijn J.A.: Acute effects of interferon-( administration on thyroid hormone metabolism in healthy men. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 80: 3140-3144 (1995)

30. Berris B., Feiman V. Thyroid dysfuction and liver injury following alpha interferon treatment of chronic viral hepatitis. Dig. Dis. Sci. 36: 1657-11660 (1991)

31. Kodama T., Katabami S., Kamijo K., Katanuma A., Yamashita K., Azuma N., et al.: Development of transient thyroid disease and reaction during treatment of chronic hepatitis C with interferon. J. Gastroenterol. 29: 289-292 (1994)

32. Lisker- Melman M., Di Bisceglie A.M., Usala S.J., Weintraub B., Murray L.M., Hoofnagle J.H.: Development of thyroid disease during therapy for chronic viral hepatitis with interferon alpha. Gastroenterology 102: 2155-2160 (1992)

33. Fentiman I.S., Thomas B.S., Balkwill F.R., Rubens R.D., Hayward J.L.: Primary hypothyroidism associated with interferon therapy of breast cancer (letter). Lancet i: 1166 (1985)

34. Burman P., Totterman T.H., Oberg K., Karlsson F.A.: Thyroid autoimmunity in patients on long-term therapy with leykocyte-derived interferon. J. Clin. Endocrinol. Metab. 63: 1086-1090 (1986)

35. Ronnblom L.E., Alm G.V., Orberg K.E.: Autoimmunity after alpha interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann. Intern. Med. 115: 178-183 (1991)

36. Schultz M., Muller R., von zur Muhlen A., Brabant G.: Induction of hyperthyroidism by interferon-alpha-2b (letter) Lancet i: 1452 (1989)

37. Eugene C., Tennenbaum R., Anciaux M.L., Quevauvilliers J., Bergue A.: Dysthyroidies auto-immunes induites par l’ interferon alpha lors du traitement d’ hepatites chroniques non-A, non-B. Gastroenterol. Clin. Biol. 17: 594-597 (1993)

38. Fentiman L.S., Thomas B.S. Balkwill F.R. Rubens R.D., Hayward J.L.: Primary hypothyroidism associated with interferon therapy of breast casncer (letter). Lancet i: 1166 (1985)

39. Burman P., Totterman T.H. Oberg, K., Karlsson F.A.: Thyroid autoimmunity in patients on long term therapy with leukocyte-derived interferon. J. Clin. Endocrinol. Metab. 63: 1086-1090 (1986)

40. Ronnblom L.E., Alm G.V., Oberg, K.E.: Autoimmunity after alpha-interferon therapy for malignant carcinoid tumors. Ann. Intern. Med. 115: 178-183 (1991)

41. Chem F.-Q., Okamura K., Sato K., Kuroda T., Mizokami T., Fujikawa M., Tsuji H., Okamura S., Fujishima M.: Reversible primary hypothyroidism with blocking or stimulating type TSH binging inhibitor immunoglobulin following recombinant interferon-( therapy in patients with pre-existing thyroid disorders. Clin. Endocrinol. 45: 207-214 (1996)

42. Marcellin P., Pouteau M., Renard P., Grynblat J.M., Colas Linhart N., Bardet P.: Sustained hypothyroidism induced by recombinant alpha interferon in patients with chronic hepatitis C. Gut 33: 855-856 (1992)

43. Radinovitch M., Manejias R.E., Rosso M., Abbey E.E.: Increased spreading of macrophages from mice treated with interferon inducers. Cell Immunol. 29: 86-95 (1997)

44. Jones T.H., Wadler S., Hupart K.H.: Endocrine-mediated mechanisms of fatigue during treatment with interferon-(. Semin. Oncol. 25(Suppl. 1): 54-63 (1998)

45. Herberman R.R., Ortaldo J.R., Bonnard G.D.: Augmentation by interferon of human natural and antibody-dependent cellmediated cytotoxicity. Nature 227: 221-3 (1979)

46. Baron S., Tyring S.K., Fleischmann W.R., Coppenhaver D.H., Niesel D.W., Klimpel G.R.: The interferons: mechanisms of actions and clinical applications. JAMA 226: 1375-1383 (1991)

47. Nagayama Y., Ohta K., Tsuruta M., Takeshita A., Kimura H., Hamasaki K., Ashizawa K., Nakata K., Yokoyama N., Nagataki S.: Exacerbation of thyroid autoimmunity by interferon ( treatment in patients with chronic viral hepatitis: our studies and review of the literature. Endocrin. J. 41: 565-572 (1994)

48. Marcellin P., Pouteau M., Benhamou J.-P.: Hepatitis C virus infection, alfa interferon therapy and thyroid dysfunction. J. Hepatol. 22: 364-369 (1995)

49. Durelli L., Bongioanni M.R., Ferrero B., Oggero A., Marzano A., Rizzetto M.: Interferon treatment f;or multiple sclerosis: Autoimmune complications may be lethal. Neurology 50: 570-571 (1998)

50. Durelli L., Ferrero B., Ecari U.: Betaferon safety trail group. The Betaferon safety trial: Autoimmunity during interferon beta-1b therapy for multiple sclerosis. J. Neurol. 245, 6/7:372 Abstarct No 146B (1998)

51. Ferrero B., Durelli L., Ecari U.: Betaferon safety trail group. The Betaferon safety trial. Prospective multicentric monitoring of autoimmunity during interfernon beta-1b therapy for multiple sclerosis. Neurology 50( Suppl. A33): Abstract No P01.071 (1998)

52. Bongioanni M.R., Durelli L., Ferrero B., Oggero A., Durazzo M., Rizzeto M., Manfredi E., Bergamasco B. (1996) Fuliminant autoimmune hepatitis and increased occurrence of serum autoantibodies during type ( interferon therapy for multiple sclerosis. J. Neurol. 243 (6 Suppl.): S53, Abstract No P278 (1996)

53. Tola M.R., Granieri E., Cavazzuti M., Merelli E., Motti L., Solime F., Malagu S., Rasi F.: Monitoring of autoimmune profile during treatment with beta-1b for multiple sclerosis. Multiple sclerosis 3,5: 343, Abstract No P228 (1997)

54. Trojano M., Avolio C., Linguori M., Zimatore G. B., De Robertis F., Paolicelli D., Giuliani F., Livera P.: rIFN Southern Italy group. Multicentric post-marketing effectiveness evaluation of rIFN™ treatment in a R.R. multiple sclerosi population from southern Italy. Multiple Sclerosis 4,4: 376, Abstract No P3008 (1998)

55. Durelli L., Bongioanni R., Ferrero B., Oggero A., Aimo G., Bergamasco B.: Autommune side effects during long-term interferon treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 3,5: 276 Abstract No S048 (1997)

56. Ferrero B., Durelli L., Ecari U.: Betaferon safety trial group. Autoimmunity during interferon beta-1b therapy for multiple sclerosis. A multicentric nonitoring study. Multiple Sclerosis 4,4: 378, Abstract No P3014 (1998)

57. Schwid S.R., Goodman A.D., Mattson D.H.: Autoimmune hyperthyroidism in patients with multiple sclerosis treatment wirh interferon beta-1b. Arch. Neurol. 54: 1169-1170 (1997)

58. Burguera J.A., Casanova B., Cervello A., Coret F., Delolmo A.,Palao J., Taberner P., VillarroyaT.: Interferon beta-1b in the treatment of remittent-recurrent multiple sclerosis. The clinical experience of the Valencia group. Revista de Neurologia 25, 148: 1876-1879 (1997)

59. Oggero A., Bongioanni M., Marzano A., Aimo G., Gentile E., Rizzetto M., Durelli L.: Thyroid and liver autoimmunity during Interferon (IFN) treatment for Multiple Sclerosis (MS) may be at times lethal. Neurology 48, 3 Suppl. B: A245 P04.075 (1997)

Online ISSN 1011-6575

Άρθρα Δημοσιευμένα σε αυτό το Περιοδικό Καταχωρούνται στα:
Chemical Abstracts

Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE
SCImago Journal and Country Rank Factor

Articles published in this Journal are Indexed or Abstracted in:
• Chemical Abstracts
• Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE
SCImago Journal and Country Rank Factor

Άρθρα Δημοσιευμένα στην Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση
Articles Published in Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

Συντακτικη Επιτροπή-Editorial Board

ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΗ – ANNUAL SUBSCRIPTION
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου –
Full Text Language
Ελληνικά – Greek
Παραγγελία – Αγορά –
Order – Buy
Ηλεκτρονική Μορφή: pdf (70 €) –
Digital Type: pdf (70 €)
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
Έντυπη Μορφή (70 € + έξοδα αποστολής)
Printed Type (70 € + shipping)
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr

 

Προσθέστε στους σελιδοδείκτες το μόνιμο σύνδεσμο.

Τα σχόλια είναι απενεργοποιημένα.