Τόμος 16 (1998) – Τεύχος 2+2Σ – Άρθρο 1 – Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση – Volume 16 (1998) – Issue 2+2Σ – Article 1 – Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

Θερα­πεί­α του Με­τα­στα­τι­κού Καρ­κί­νου του Μα­στού: Νεώτεροι Α­να­στο­λείς της Αρω­μα­τά­σης

Treatment of Breast Metastatic Cancer: New Aromatase Inhibitors

Ασημακόπουλος,Γ. : Θερα­πεί­α του Με­τα­στα­τι­κού Καρ­κί­νου του Μα­στού: Νεώτεροι Α­να­στο­λείς της Αρω­μα­τά­σης , Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 16 : 53-72 (1998)

Assimakopoulos,G. : Treatment of Breast Metastatic Cancer: New Aromatase Inhibitors, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 16: 53-72 (1998)

Ελληνικά – Greek

Καρ­κί­νος μα­στού, πρώ­ι­μος, με­τα­στα­τι­κός, ορ­μο­νο­θε­ρα­πεί­α, α­ρω­μα­τά­ση, α­να­στο­λείς α­ρω­μα­τά­σης, φορ­με­στά­νη, ε­ξε­με­στά­νη, λε­τρο­ζό­λη, α­να­στρο­ζό­λη, φαρ­μα­κο­δυ­να­μι­κή, φαρ­μα­κο­κι­νη­τι­κή, α­νο­χή, κλι­νι­κές με­λέ­τες, δο­σο­λο­γί­α

Άρθρο

Article

Ο καρ­κί­νος του μα­στού πα­ρα­μέ­νει για τις γυ­ναί­κες η κύ­ρια αι­τί­α θα­νά­του τους α­πό κα­κο­ή­θει­α και ση­μα­ντι­κός α­ριθ­μός α­πό αυ­τές θα α­να­πτύ­ξουν σα­φώς με­τα­στά­σεις, πα­ρά το γε­γο­νός ό­τι κα­τά τη διά­γνω­ση η νό­σος ήτο εμ­φα­νώς ε­ντο­πι­σμέ­νη και εί­χαν λά­βει συ­μπλη­ρω­μα­τι­κή συ­στη­μι­κή θε­ρα­πεί­α. Η θε­ρα­πεί­α του με­τα­στα­τι­κού καρ­κί­νου του μα­στού πε­ρι­λαμ­βά­νει χει­ρουρ­γι­κή ε­πέμ­βα­ση, α­κτι­νο­θε­ρα­πεί­α, ορ­μο­νο­θε­ρα­πεί­α και χη­μει­ο­θε­ρα­πεί­α ή συν­δυα­σμό των α­νω­τέ­ρω και θε­ω­ρεί­ται τε­λι­κώς α­να­κου­φι­στι­κή, με πε­ριο­ρι­σμέ­νη ε­πί­δρα­ση στην ε­πι­βί­ω­ση. Η α­νά­πτυ­ξη, σε με­γά­λη α­να­λο­γί­α, ό­γκων του μα­στού ε­ξαρ­τά­ται α­πό τα οι­στρο­γό­να και η ύ­φε­ση του ό­γκου πα­ρα­τη­ρεί­ται συχνά σε μεί­ω­ση οι­στρο­γό­νων. Στην προ­εμ­μη­νο­παυ­σια­κή γυ­ναί­κα κύ­ρια πη­γή οι­στρο­γό­νων εί­ναι οι ω­ο­θή­κες, ό­που το έν­ζυ­μο α­ρω­μα­τά­ση με­τα­τρέ­πει την τε­στο­στε­ρό­νη σε οι­στρα­διό­λη. Η πα­ρα­γω­γή αυ­τή οι­στρα­διό­λης μπο­ρεί να μει­ω­θεί με χει­ρουρ­γι­κή ή α­κτι­νο­λο­γι­κή ω­ο­θη­κεκτο­μή ή με τη χρή­ση α­να­λό­γων της ορ­μό­νης α­πε­λευ­θέ­ρω­σης γο­να­δο­τρο­πί­νης (GnRH). Στις με­τεμ­μη­νο­παυ­σια­κές γυ­ναί­κες η πα­ρα­γω­γή οι­στρο­γό­νων α­πό τις ω­ο­θή­κες μει­ώ­νε­ται προ­ο­δευτι­κά. Κύ­ρια πη­γή τους εί­ναι η αν­δρο­στε­νεδιό­νη που πα­ρά­γε­ται κυ­ρί­ως στο φλοι­ό των ε­πι­νε­φρι­δί­ων και με­τα­τρέ­πε­ται σε οι­στρό­νη α­πό την α­ρω­μα­τά­ση πε­ρι­φε­ρι­κώς στο λι­πώ­δη ι­στό, το δέρ­μα, το μυ και στο ή­παρ. Ση­μα­ντι­κές συ­γκε­ντρώ­σεις α­ρω­μα­τά­σης ση­μει­ώ­νο­νται στο μα­στι­κό ι­στό και σε πο­σο­στό με­γα­λύ­τε­ρο του 70% στους ό­γκους του μα­στού. Η α­να­στο­λή του εν­ζύ­μου αυ­τού α­πό τους α­να­στο­λείς της α­ρω­μα­τά­σης ε­λατ­τώ­νει τις συ­γκε­ντρώ­σεις των οι­στρο­γό­νων στο πλά­σμα. Σή­με­ρα η συ­νή­θης ορ­μο­νο­θε­ρα­πεί­α α­να­φέ­ρε­ται σε τέσ­σε­ρες ορ­μο­νι­κούς χει­ρι­σμούς: (α) σε ό­λες τις μορ­φές ω­ο­θη­κε­κτο­μής: χει­ρουρ­γι­κή, α­κτι­νο­θε­ρα­πευ­τι­κή, με χο­ρή­γη­ση α­να­λό­γων της ορ­μό­νης α­πε­λευ­θέ­ρω­σης της ω­χρι­νο­τρό­που ορ­μό­νης (LH-RH), (β) τα α­ντιοι­στρο­γό­να (κυρίως η ταμοξιφένη), (γ) τις προγε­στίνες και α­ντιπρο­γε­στίνες και (δ) στους ε­κλε­κτι­κούς α­να­στο­λείς της α­ρω­μα­τά­σης. Η τε­λευ­ταί­α ο­μά­δα φαρ­μά­κων χα­ρα­κτη­ρί­ζε­ται (α) α­πό την ι­κα­νό­τη­τά τους να ε­λατ­τώ­νουν τις συ­γκε­ντρώ­σεις των οι­στρο­γό­νων στην κυ­κλο­φο­ρί­α, σε α­ντί­θε­ση με τα α­ντιοι­στρογό­να τα ο­ποί­α δρούν μέ­σω δέ­σμευ­σης των υ­πο­δο­χέ­ων των οιστρογόνων και (β) α­πό την ε­κλε­κτι­κή τους α­ντια­ρω­μα­τα­σι­κή δρά­ση, η ο­ποί­α α­πο­φεύ­γει τη χο­ρή­γη­ση κορ­τι­κο­ει­δών. Υ­πάρ­χουν δυο τύ­ποι α­να­στο­λέ­ων της α­ρω­μα­τά­σης, των ο­ποίων ο μη­χα­νι­σμός δρά­σης δια­φέ­ρει: (α) οι στε­ρο­ει­δείς α­να­στο­λείς ή τύ­που Ι (φορ­με­στά­νη, πλο­με­στά­νη και ε­ξε­με­στά­νη), οι ο­ποί­οι συ­να­γωνί­ζο­νται την αν­δρο­στε­νε­διό­νη ως υ­πό­στρω­μα της α­ρω­μα­τά­σης, συν­δέ­ο­νται ο­μοι­ο­πο­λι­κά με το έν­ζυμο κα­τά τον πρώ­το κύ­κλο της ο­ξείδω­σης και α­να­στέλ­λουν μη α­ντι­στρε­πτά και πα­ρα­τε­τα­μέ­να την πε­ρι­φε­ρική α­ρω­μα­τά­ση, πα­ρά το γε­γο­νός ό­τι α­πομα­κρύ­νο­νται τα­χέ­ως α­πό το πλά­σμα και (β) οι μη στε­ρο­ει­δείς ή τύ­που Ι­Ι (α­μι­νο­γλου­τεθι­μί­δη, ρο­γλε­τι­μί­δη, φα­δρο­ζό­λη, βο­ρο­ζό­λη, λε­τρο­ζό­λη και α­να­στρο­ζό­λη), των ο­ποί­ων η α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα συ­γκρί­νε­ται με ε­κεί­νη της ο­ξει­κής με­γε­στρό­λης και α­πο­τε­λούν δεύ­τε­ρης γραμ­μής ορ­μο­νο­θε­ρα­πεί­α με­τά την α­πο­τυ­χί­α της ταμοξιφένης. Η α­να­στρο­ζό­λη, η φα­δρο­ζό­λη, η λε­τροζό­λη και η βο­ρο­ζό­λη α­ντι­δρούν ει­δι­κά με την ο­μά­δα της αί­μης της α­ρω­μα­τά­σης, ε­νώ η α­μι­νο­γλου­τε­θι­μί­δη α­ντι­δρά και με άλ­λα έν­ζυ­μα του Ρ450. Η Φ ο ρ μ ε σ τ ά ν η εκ­δη­λώ­νει υ­ψη­λή εν­ζυ­μι­κή ε­κλε­κτι­κό­τη­τα, αλ­λά πτω­χή βιοδια­θε­σι­μό­τη­τα λό­γω με­τα­βο­λι­σμού πρώ­της η­πα­τι­κής διό­δου και για το λό­γο αυ­τό χο­ρη­γεί­ται εν­δο­μυ­ϊ­κά. Αυ­τή  ε­δεί­χθη να έ­χει την ί­δια α­ντι­κει­με­νι­κή ύφε­ση με την τα­μο­ξι­φέ­νη, αλ­λά ο­λι­γό­τε­ρο μα­κρά διάρ­κει­α ύ­φε­σης και ε­ξέ­λι­ξης της νό­σου. Η Π λ ο μ ε σ τ ά ν η και η Ε ξ ε μ ε σ τ ά ν η είναι δευτέρας γενεάς στε­ρο­ει­δείς α­να­στο­λείς της α­ρω­μα­τά­σης, ι­σχυ­ρό­τε­ροι της φορ­με­στάνης και έχουν το δυνητικό πλεονέκτημα της χορήγησης από το στόμα. Η Α μ ι ν ο γ λ ο υ τ ε θ ι μ ί δ η εί­ναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στη θε­ρα­πεί­α του καρ­κί­νου του μα­στού, αλ­λά α­να­στέλ­λει και άλ­λα έν­ζυ­μα Ρ450, με α­πο­τέ­λε­σμα την α­να­στο­λή της βιο­σύν­θε­σης της κορ­τι­ζό­λης και της αλ­δο­στε­ρό­νης, πα­ράλ­λη­λα με την πε­ρι­φε­ρι­κή με­τα­τρο­πή των αν­δρο­γό­νων των ε­πι­νε­φρι­δί­ων σε οι­στρο­γό­να. Η πα­ρεμ­βο­λή αυ­τή α­παι­τεί τη συγχο­ρή­γη­ση στε­ρο­ει­δούς και συ­νο­δεύ­ε­ται με σο­βα­ρές α­νε­πι­θύ­μη­τες ε­νέρ­γει­ες (λή­θαρ­γος, ί­λιγ­γοι, ε­ξαν­θή­μα­τα). Η Φ α δ ρ ο ζ ό λ η σε με­λέ­τη φά­σης Ι­Ι ε­δεί­χθη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή μετά την α­πο­τυ­χί­α της τα­μο­ξι­φέ­νης, σε με­λέ­τη φά­σης Ι­Ι­Ι ι­σο­δύ­να­μη σε α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τη­τα και το­ξι­κό­τη­τα με την τα­μο­ξι­φέ­νη και σε δύ­ο άλ­λες με­λέ­τες φά­σης Ι­Ι­Ι εξ ίσου α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με την ο­ξει­κή με­γε­στρό­λη. Οι α­να­στο­λείς της α­ρω­μα­τά­σης Β ο ρ ο ζ ό λ η, Λ ε τ ρ ο ζ ό λ η και Α ν α σ τ ρ ο ζ ό λ η συν­δυά­ζουν ι­σχύ και υ­ψη­λή ε­κλε­κτι­κό­τη­τα για την α­ρω­μα­τά­ση, χω­ρίς ε­πί­δρα­ση στη λει­τουρ­γί­α των ε­πι­νε­φρι­δί­ων για δό­σεις τους που εκ­δη­λώ­νουν τη μέ­γι­στη αντια­ρω­μα­τα­σι­κή δρά­ση. Στις με­τεμ­μη­νο­παυ­σια­κές γυναί­κες, οι τρεις αυ­τοί α­να­στο­λείς αρωματάσης ε­δείχθη ό­τι μειώ­νουν τις συ­γκε­ντρώ­σεις της οι­στρα­διό­λης στην κυ­κλο­φο­ρί­α σε τι­μές κάτω του ορίου ευ­α­ι­σθη­σίας των με­θό­δων προσ­διο­ρι­σμού τους. Πα­ρά το γεγονός ότι η λε­τρο­ζό­λη και η α­να­στρο­ζό­λη εί­ναι α­ντι­στρε­πτοί α­να­στο­λείς της α­ρω­μα­τά­σης, οι η­υξη­μέ­νες η­μι­πε­ρί­ο­δοι α­πο­μά­κρυν­σής τους α­πό το πλά­σμα επι­τρέ­πουν τη συ­νε­χή α­να­στο­λή της α­ρω­μα­τά­σης με μια μόνο η­με­ρή­σια χο­ρή­γη­σή τους. Η Β ο ρ ο ζ ό λ η ε­δεί­χθη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή με­τά την α­πο­τυ­χί­α της τα­μο­ξι­φέ­νης. Η Λ ε τ ρ ο ­ ζ ό ­ λ η σε δυο με­λέ­τες φά­σης Ι­Ι ε­δεί­χθη α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή, σε με­λέ­τη φά­σης Ι­Ι­Ι δό­ση της 2,5 mg μί­α φο­ρά την η­μέ­ρα α­πο­τε­λε­σμα­τι­κό­τε­ρη και κα­λύ­τε­ρα α­νε­κτή α­πό την ο­ξει­κή με­γεστρό­λη σε με­τεμ­μη­νο­παυ­σια­κές γυ­ναί­κες με προ­χω­ρη­μέ­νο καρ­κί­νο του μα­στού οι ο­ποί­ες ή­σαν προ­η­γου­μέ­νως υ­πό α­γω­γή σε α­ντιο­ι­στρο­γό­να. Σε δύ­ο με­λέ­τες φά­σης Ι­Ι σε α­σθε­νείς υ­πό α­πο­τυ­χί­α στην τα­μο­ξι­φέ­νη και με υ­πο­δο­χείς οι­στρο­γό­νων αρ­νη­τι­κούς ή ά­γνω­στους, η Α ν α σ τ ρ ο ζ ό λ η σε δό­σεις 1 και 10 mg την η­μέ­ρα συ­νε­κρί­θη με την ο­ξει­κή με­γε­στρό­λη. Εδείχθη ότι η μι­κρό­τε­ρη δό­ση είναι α­πο­τε­λε­σμα­τι­κή στη μεί­ω­ση των συ­γκε­ντρώ­σε­ων της οι­στρα­διό­λης κά­τω α­πό το ό­ριο ευ­α­ι­σθη­σί­ας της μεθόδου προσδιορισμού της, ενώ δεν πα­ρε­τη­ρή­θη­σαν δια­φο­ρές στη α­πό­κρι­ση με­τα­ξύ των δυο δό­σε­ων ή με­τα­ξύ κά­θε δό­σης α­να­στρο­ζό­λης και ο­ξει­κής με­γε­στρό­λης. Η δυ­να­τό­τη­τα χο­ρή­γη­σης του φαρ­μά­κου μια φο­ρά την η­μέ­ρα και η έλ­λει­ψη αύ­ξη­σης βά­ρους κα­θι­στά την α­να­στρο­ζό­λη προ­τι­μη­τέ­α α­πό ό,τι η ο­ξει­κή με­γε­στρό­λη σε α­σθε­νείς σε α­πο­τυ­χί­α στην α­γω­γή με ταμο­ξιφέ­νη. Ου­δείς α­να­στο­λέ­ας της α­ρω­ματά­σης δεύ­τε­ρης και τρί­της γε­νεάς εξεδήλωσε την τοξι­κό­τη­τα της α­μι­νο­γλου­τεθι­μί­δης. Κύ­ριες α­νε­πι­θύ­μη­τες ε­νέρ­γει­ες ήσαν ή­πιες γα­στρε­ντε­ρι­κές δια­τα­ρα­χές και ε­ξά­ψεις στο 40% πε­ρίπου των α­σθε­νών. Οι α­σθε­νείς υ­πό Λ ε ­ô ρ ο ζ ό λ η έ­δει­ξαν κα­λύ­τε­ρα επίπεδα α­ντι­κει­με­νι­κής α­πόκρι­σης και οι ασθε­νείς υ­πό Α ­í α ­ó τ ρ ο­ ζ ό­ λ η κα­λύ­τε­ρη ε­πι­βί­ω­ση.

Breast cancer remains the leading cause of malignancy-related death in women, a substantial number of them will develop overt metastatic breast cancer despite having apparently localized disease at the time of diagnosis and received adjuvant systemic therapies. Treatment of metastatic disease includes surgery, radiation therapy, hormonal therapy and chemotherapy or some combination thereof in most patients. All therapeutic measures will ultimately be palliative, with limited influence on patient survival. The growth of a large proportion of breast tumours is dependent on estrogen and tumour regression is frequently observed following estrogen withdrawal. In premenopausal women the predominant source of estrogen is the ovaries where the enzyme aromatase converts testosterone to estradiol. This may be reduced by surgical or radiological ovariectomy or by chemical castration using gonadotrophin releasing hormone analogs. In postmenopausal women, the major source of estrogen is androstenedione which is produced mainly in adrenal cortex and is converted to estrone by aromatase peripherally in adipose tissue, skin, muscle and liver. Significant aromatase activity is also found in breast tissue and in more than 70% of breast tumours. Inhibition of this enzyme by aromatase inhibitors reduces plasma estrogen levels. Today hormonal therapy includes surgical or medical castration by LH-RH analogs, antiestrogens made up mainly with tamoxifen, antiprogestins and specific inhibitors of aromatase where new molecules have been found. These new drugs are characterized by their capacity to decrease the lever of circulating estrogen which distinguish them from antiestrogens acting by blocking the estrogen receptors and by their selective antiaromatase action which avoid using corticoids. There are two types of aromatase inhibitors, which appear to have different mechanisms of action. Type I inhibitors which have a steroid structure (Formestane, Plomestane, Exemestane) and compete with andros-tenedione for the substrate binding site of aromatase. All three inhibitors interact covalently with the aromatase during the first oxidation cycle and cause irreversible inhibition, providing prolonged peripheral aromatase inhibition, in spite of their rapid plasma clearance. Type II non steroid inhibitors (Aminoglutethimide, Rogletimide, Fadrozole, Vorozole, Letrozole, Anastrozole) have been evaluated in comparison to megestrol acetate, to second line hormonotherapy setting after resistance to tamoxifen. Anastrozole, fadrozole, letrozole and vorozole specifically interact with the haem group of aromatase, while amino-glutethimide also interacts with other cytochrome P450 enzymes. Formestane has high enzyme selectivity, but poor oral bioavailability due to its high first-pass metabolism and it is, therefore, administered i.m.; it has the same level of objective response that the tamoxifen, but with a shorter response duration and time to progression. Plomestane and Exemestane are second generation steroidal type inhibitors and offer the potential for oral dosing; they are more potent than formestane. Aminoglutethimide is an effective endocrine therapy for breast cancer, but it inhibits a number of P450 enzymes, inhibiting cortisol and aldosterone biosynthesis in addition to the peripheral conversion of adrenal androgens into estrogens. This interference requires steroid comedication and is associated with side effects of lethargy, dizzines and rash. In a phase II study, Fadrozole was shown to be active after tamoxifen failure, in a Swiss phase III study equivalent in efficacy and toxicity to tamoxifen and in two phase III studies as effective as megestrol acetate. Vorozole, Letrozole and Anastrozole combine potency and high selectivity for aromatase and have no discernible effects on adrenal function at the maximally effective aromatase inhibiting doses. The latter three drugs have been shown to reduce circulating estradiol levels in postmenopausal women to the limits of detection of the available assays. Although they are intrinsically reversible enzyme inhibitors, the long plasma half-lives of letrozole and anastrozole enable continuous enzyme inhibition to be achieved with simple once daily dosing. Vorozole was shown to be active after tamoxifen failure. In two phase II studies, Letrozole was shown to be an effective new treatment; in a phase III trial, letrozole 2.5 mg once daily was shown to be more effective and better tolerated than megestrol acetate in the treatment of postmenopausal women with advanced breast cancer previously treated with antiestrogens. In two phase III studies, Anastrozole 1 mg and 10 mg once daily were compared with megestrol acetate. The lower dose was sufficient to suppress serum estradiol to below the detection limit of the asay used. Both trials were performed in patients who had failed tamoxifen and who had ER- or ER unknown tumors; the results of both trials were identical and there were no significant differences in response rates between the two doses or between either dose of anastrozole and megestol acetate. The once a day dosing and lack of weight gain with anastrozole make it more attractive than megestrol acetate for treatment of patients failing therapy with tamoxifen. None of the second and third generation aromatase inhibitors in trial have the toxicity associated with aminoglutethimide. The major side-effects are mild gastrointestinal disturbance and hot flushes in approximately 40% of patients.