|
Τίτλος – Title
|
Φυσιολογικός Ρόλος του Ενζύµου της Λιπάσης των
Μονοακυλογλυκερολών και η Φαρµακευτική ∆ράση των Αναστολέων της Physiological Function of the Enzyme Monoacylglycerol Lipase and the Pharmaceutical Action of its Inhibitors |
|
|
Συγγραφέας – Author
|
Ν. Σταυρινουδάκης, Τ. Κελίτσης, Β. Μαγκριώτη, Γ. Κόκοτος, Θ. Μαυροµούστακος |
|
|
Παραπομπή – Citation
|
Σταυρινουδάκης Ν., Κελίτσης Τ., Μαγκριώτη Β., Κόκοτος Γ., Μαυροµούστακος Θ.: Φυσιολογικός Ρόλος του Ενζύµου της Λιπάσης των Μονοακυλογλυκερολών και η Φαρµακευτική ∆ράση των Αναστολέων της, Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 32: 79-90 (2014)
Stavrinoudakis N., Kellici T., Magrioti V., Kokotos G., Mavromoustakos T.: Physiological Function of the Enzyme Monoacylglycerol Lipase and the Pharmaceutical Action of its Inhibitors, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 32: 79-90 (2014) |
|
|
Ημερομηνία Δημοσιευσης – Publication Date
|
13 Ιουνίου 2014 – 2014-06-13
|
|
|
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου – Full Text Language
|
Ελληνικά – Greek
|
|
|
Λέξεις κλειδιά – Keywords
|
2-αραχιδονοϋλγλυκερόλη (2-AG), ανανταµίδιο, ενδογενή λιπίδια, ενδοκανναβινοειδή, κανναβινοειδείς υποδοχείς CB1 και CB2, ψυχοτρόπος ουσία ∆9-τετραϋδρο-κανναβινόλη (∆9-THC), κεντρικό νευρικό σύστηµα, ανάδροµοι αγγελιοφόροι, συναπτική µεταβίβαση, λιπάση των µονοακυλογλυκερολών (MAGL), ρύθµιση της συγκέντρωσης της 2-AG, φαρµακευτική χηµεία, αναστολείς της λιπάσης των µονοακυλογλυκερολών (MAGL), θεραπεία του πόνου, θεραπεία των φλεγµονωδών διαταραχών, έρευνα για
τον καρκίνο, ιστορία της MAGL, τρισδιάστατη δοµή της λιπάσης των µονοακυλογλυκερολών (MAGL), ορθολογικός σχεδιασµός φαρµάκων 2-Arachidoylglycerol (2-AG), anandamide, endogenous lipids, endocannabinoids, G-protein coupled receptors CB1 and CB2 psychotropic ∆9-tetrahydrocannabinol, molecular targets, monoacylglycerol lipase (MAGL), regulator of concentration of 2-Arachidoylglycerol (2-AG), 2-AG inhibitors, pain, inflammation , cancer, MAGL inhibitors, mode of action of MAGL inhibitors, crystallographic structures of the MAGL enzyme, rational drug design |
|
|
Λοιποί Όροι – Other Terms
|
άρθρο επισκόπησης, , , , , , , , , , , , , , , , , |
|
|
Περίληψη – Summary
|
Η 2-αραχιδονοϋλγλυκερόλη (2-AG), µαζί µε το ανανταµίδιο, αποτελούν τους κύριους εκπροσώπους της οικογένειας των ενδογενών λιπιδίων, γνωστοί και ως ενδοκανναβινοειδή. Τα λιπίδια αυτά δρουν όταν δεσµεύονται στους υποδοχείς των κανναβινοειδών υποδοχέων, CB1 και CB2, οι οποίοι αποτελούν µοριακούς στόχους για τη ψυχοτρόπο ουσία ∆9-τετραϋδρο-κανναβινόλη (∆9-THC), στους περιφερειακούς ιστούς (π.χ. σπλήνα, λεπτό έντερο, µήτρα) αλλά και στο κεντρικό νευρικό σύστηµα, όπου συµπεριφέρονται ως ανάδροµοι αγγελιοφόροι για να ρυθµίζουν τη συναπτική µεταβίβαση. Τα τελευταία χρόνια, πλήθος δηµοσιεύσεων έχουν αναδείξει τον κυρίαρχο ρόλο που παίζει η λιπάση των µονοακυλογλυκερολών (MAGL) στη ρύθµιση της συγκέντρωσης της 2-AG. Έχοντας υπ’ όψιν τις πολυάριθµες λειτουργίες αυτού του ενδοκανναβινοειδούς, η MAGL θεωρείται πλέον ένας σηµαντικός στόχος για τη φαρµακευτική χηµεία, εφόσον οι αναστολείς του ενζύµου αυτού µπορεί να αποδειχθούν µεταξύ άλλων ιδιαίτερα χρήσιµοι για τη θεραπεία του πόνου και των φλεγµονωδών διαταραχών, όπως και στην έρευνα για τον καρκίνο. Το παρόν άρθρο περιγράφει τα σηµαντικότερα στοιχεία στην ιστορία της MAGL, από την ανακάλυψή της µέχρι την έρευνα για εύρεση νέων αναστολέων. ∆ίνεται έµφαση στην ανακάλυψη της τρισδιάστατης δοµής του ενζύµου, η οποία προσφέρει νέες ευκαιρίες για τον ορθολογικό σχεδιασµό νέων φαρµάκων.
2-Arachidoylglycerol (2-AG) and anandamide constitute the main representative molecules of endogenous lipids, known as endocannabinoids. These lipids act after they bind to the molecular targets of psychotropic ∆9-tetrahydrocannabinol, the G-protein coupled receptors CB1 and CB2. Monoacylglycerol lipase (MAGL) is well known to regulate the concentration of a biologically important molecule involved in many physiological functions, the 2-AG. It has been reported in the literature that 2-AG inhibitors may prove to be beneficial for pain, inflammation and cancer diseases. In this review article, the major phases in the development of novel MAGL inhibitors and their mode of action are described. Emphasis is given in the crystallographic structures of the MAGL enzyme which offers new opportunities for rational drug design. In this review article, the major phases in the development of novel MAGL inhibitors and their mode of action are described. Emphasis is given in the crystallographic structures of the MAGL enzyme which offers new opportunities for rational drug design. |
|
|
Αναφορές – References
|
1. Tornqvist H., Belfrage P.: Purification and some properties of a monoacylglycerol hydrolyzing enzyme of rat adipose tissue. J. Biol. Chem. 251: 813-819 (1976)
2. Fowler C.J.: Monoacylglycerol lipase – A target for drug development? Br. J. Pharmacol. 166: 1568-1585 (2012) 3. Savinainen J.R., Saario S.M., Laitinen J.T.: The serine hydrolases MAGL, ABHD6 and ABHD12 as guardians of 2- arachidonoylglycerol signalling through cannabinoid receptors. Acta Physiologica 204: 267-276 (2012) 4. Nomura D.K., Long J.Z., Niessen S., Hoover H.S., Ng S.W., Cravatt B.F.: Monoacylglycerol lipase regulates a fatty acid network that promotes cancer pathogenesis. Cell 140: 49-61 (2010) 5. Di Marzo V., Bifulco M., De Petrocellis L.: The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat. Rev. Drug Discov. 3: 771-784 (2004) 6. Nomura D.K., Morrison B.E., Blankman J.L., Long J.Z., Kinsey S.G., Marcondes M.C., Ward A.M., Hahn Y.K., Lichtman A.H., Conti B., Cravatt B.F.: Endocannabinoid hydrolysis generates brain prostaglandins that promote neuroinflammation. Science 334(6057): 809-813 (2011) 7. Labar G., Bauvois C., Borel F., Ferrer J.L., Wouters J., Lambert D.M.: Crystal Structure of the Human Monoacylglycerol Lipase, a Key Actor in Endocannabinoid Signaling. ChemBioChem 11: 218-227 (2010) 8. Karlsson M., Contreras J.A., Hellman U., Tornqvist H., Holm C.: cDNA cloning, tissue distribution, and identification of the catalytic triad of monoglyceride lipase. Evolutionary relationship to esterases, lysophospholipases, and haloperoxidases. J. Biol. Chem. 272: 27218-27223 (1997) 9. Bertrand T., Augé F., Houtmann J., Rak A., Vallée F., Mikol V., Berne P.F., Michot N., Cheuret D., Hoornaert C., Mathieu M.: Structural Basis for Human Monoglyceride Lipase Inhibition. J. Mol. Biol. 396: 663-673 (2010) 10. Schalk-Hihi, Schubert C, Alexander R, Bayoumy S, Clemente JC, Deckman I, DesJarlais RL, Dzordzorme KC, Flores CM, Grasberger B, Kranz JK, Lewandowski F, Liu L, Ma H, Maguire D, Macielag MJ, McDonnell ME, Mezzasalma Haarlander T, Miller R, Milligan C, Reynolds C, Kuo LC.: Crystal structure of a soluble form of human monoglyceride lipase in complex with an inhibitor at 1.35 Å resolution. Protein Sci. 20: 670-683 (2011) 11. King A.R., Lodola A., Carmi C., Fu J., Mor M., Piomelli D.: A critical cysteine residue in monoacylglycerol lipase is targeted by a new class of isothiazolinone-based enzyme inhibitors. Br. J. Pharmacol. 157: 974-983(2009) 12. Saario S.M., Savinainen J.R., Laitinen J.T., Järvinen T., Niemi R.: Monoglyceride lipase-like enzymatic activity is responsible for hydrolysis of 2-arachidonoylglycerol in rat cerebellar membranes. Biochem. Pharmacol. 67: 1381- 1387 (2004) 13. Saario S.M., Laitinen J.T.: Therapeutic potential of endocannabinoid-hydrolysing enzyme inhibitors. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 101: 287-293 (2997) 14. Yang H., Landis-Piwowar K.R., Lu D., Yuan P., Li L., Reddy G.P., Yuan X., Dou Q.P.: Pristimerin induces apoptosis by targeting the proteasome in prostate cancer cells. J. Cell. Biochem. 103: 234-244 (2008) 15. Martin B.R., Beletskaya I., Patrick G., Jefferson R., Winckler R., Deutsch D.G., Di Marzo V., Dasse O., Mahadevan A., Razdan R.K.: Cannabinoid properties of methylfluorophosphonate analogs. J. Pharmacol. Exp. Ther. 294: 1209-1218 (2000) 16. Wiley J.L., Dewey M.A., Jefferson R.G., Winckler R.L., Bridgen D.T., Willoughby K.A., Martin B.R.: Influence of phenylmethylsulfonyl fluoride on anandamide brain levels and pharmacological effects. Life Sci. 67: 1573-1583 (2000) 17. Boger D.L., Sato H., Lerner A.E., Austin B.J., Patterson J.E., Patricelli M.P., Cravatt B.F.: Trifluoromethyl ketone inhibitors of fatty acid amide hydrolase: A probe of structural and conformational features contributing to inhibition. Bioorg Med. Chem. Lett. 9: 265-270 (1999) 18. Comelli, F., Giagnoni G., Bettoni I., Colleoni M., Costa B.: The inhibition of monoacylglycerol lipase by URB602 showed an anti-inflammatory and anti-nociceptive effect in a murine model of acute inflammation. Br. J. Pharmacol. 152: 787-794 (2007) 19. Di Marzo V.: Targeting the endocannabinoid system: To enhance or reduce? Nat. Rev. Drug Discov. 7: 438-455 (2008) |
|
|
Σχετικές Εργασίες – Relative Papers
|
||
Online ISSN 1011-6575
• Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE SCImago Journal and Country Rank Factor
Articles published in this Journal are Indexed or Abstracted in: • Chemical Abstracts • Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE SCImago Journal and Country Rank Factor
Τι είναι η Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση-Οδηγίες προς τους Συγγραφείς What is Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition-Instrunctions to Authors
Άρθρα Δημοσιευμένα στην Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση Articles Published in Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition
Συντακτικη Επιτροπή-Editorial Board
|
ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΗ – ANNUAL SUBSCRIPTION
|
||
|
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου – Full Text Language
|
Ελληνικά – Greek
|
|
|
Παραγγελία – Αγορά – Order – Buy
|
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
|
|
|
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
|
||