Τόμος 19 (2001) – Τεύχος 3 – Άρθρο 2 – Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση – Volume 19 (2001) – Issue 3 – Article 2 – Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

H Αγγειογένεση ως Θεραπευτικός Στόχος

Angiogenesis as Therapeutic Target

Μαραγκουδάκης,Ε.Α. : H Αγγειογένεση ως Θεραπευτικός Στόχος, Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 19 : 168-170 (2001)

Maragoudakis,E.A. : Angiogenesis as Therapeutic Target, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 19: 168-170 (2001)

Ελληνικά – Greek

Αγγειογένεση, θεραπευτικός στόχος

Άρθρο

Article

Η απορύθμιση της αγγειογένεσης παίζει ρόλο στην παθογένεση πολλών ασθενειών, όπως κακοήθων όγκων, οφθαλμικών παθήσεων, ισχαιμικών καταστάσεων κ.λπ. Η κατανόηση των μηχανισμών που εμπλέκονται αναμένεται να επισημάνει στόχους για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις. Η αγγειογένεση είναι ο κύριος ερευνητικός στόχος του εργαστηρίου μας τα τελευταία 20 χρόνια. Έχουν αναπτυχθεί μεθοδολογίες σε πειραματικά μοντέλα για βιοχημική αξιολόγηση της αγγειογένεσης με βάση το ρυθμό βιοσύνθεσης των βασικών μεμβρανών. Αυτό μας επιτρέπει την αξιολόγηση μεγάλου αριθμού ουσιών που επηρεάζουν την αγγειογένεση και τη μελέτη των σταδίων και των μηχανισμών μεταγωγής διαμεμβρανικών σημάτων που ρυθμίζουν το πολύπλοκο αυτό βιολογικό φαινόμενο, στο οποίο εμπλέκονται πολλοί παράγοντες και τύποι κυττάρων. Σημαντικό εύρημα είναι ότι η θρομβίνη είναι ισχυρός αγγειογενετικός παράγοντας. Η δράση αυτή της θρομβίνης στην αγγειογένεση είναι ειδική, εξαρτάται από την ενεργοποίηση του υποδοχέα της θρομβίνης και είναι ανεξάρτητη της δράσης της θρομβίνης στο σχηματισμό του ινώδους. Αυτό επιτρέπει την ανάπτυξη μιμητών ή ανταγωνιστών του ενεργοποιημένου υποδοχέα της θρομβίνης για θεραπευτική ρύθμιση της αγγειογένεσης, που δεν επηρεάζουν τους μηχανισμούς της πήξης του αίματος. Οι κυτταρικοί και μοριακοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στη νέα αυτή δράση της θρομβίνης έχουν μελετηθεί στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Πολλές από τις δράσεις αυτές πιθανά έχουν σχέση με την ενεργοποίηση της αγγειογένεσης. Αξιοσημείωτο είναι ότι η θρομβίνη αυξάνει την έκφραση των υποδοχέων του VEGF. Με αυτό τον τρόπο η θρομβίνη έχει συνέργεια με το  VEGF που θεωρείται ο κυριότερος παράγοντας στην ενεργοποίηση της αγγειογένεσης. Επίσης, η θρομβίνη αυξάνει την έκκριση του VEGF από καρκινικά κύτταρα του προστάτη (PC3). Αποτέλεσμα αυτών των δράσεων στα ενδοθηλιακά και στα καρκινικά κύτταρα είναι η αμοιβαία διέγερσή τους για την ενεργοποίηση της αγγειογένεσης και την ανάπτυξη των κακοήθων όγκων. Τα αποτελέσματα αυτά πιθανά σχετίζονται με τη συχνή εμφάνιση θρομβώσεων σε καρκινοπαθείς και την αυξημένη πιθανότητα καρκίνου μετά από θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Derangement of angiogenesis is in­volved in many disease states including cancer, ocular disease, non-healing ulcers, ischemic condi­tions etc. Understanding the mechanisms involved may identify targets for revolutionary new therapies. Angiogenesis has been the focus of our research for the past 20 years. We have developed methodology in model systems for biochemical assessment of angiogenesis based on the rate of the basement membrane synthesis as an index. This enables us to evaluate a large number of modulators and to study the individual steps and the transduction mecha­nisms involved in this complex biological process, in which many factors and cell types participate. A key finding is that thrombin is a potent angiogenic factor. The angiogenesis-promoting effect of thrombin is specific, receptor mediated and independent of fibrin formation. This opens up the possibility of develop­ing thrombin-receptor mimetics or antagonists for modulation of angiogenesis with potential therapeu­tic applications, which do not interfere with blood coagulation mechanisms. The cellular and molecular mechanisms involved in this novel action of throm­bin have been studied in endothelial cells. Many of these actions may contribute to activation of angio­genesis. Most important thrombin up-regulates the VEGF receptors and synergizes with this important angiogenic factor. In addition, thrombin increases the secretion of VEGF from prostate cancer cells (PC3). This may result in mutual stimulation of en­dothelial and cancer cells for activation of angio­genesis and promotion of tumour growth. These findings may provide an explanation to the long known association between cancer and thrombosis and the increased risk of cancer diagnosis following primary thromboembolism.