Τόμος 14 (1996) – Τεύχος 4 – Άρθρο 1 – Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση – Volume 14 (1996) – Issue 4 – Article 1 – Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

Πολυα­κό­ρε­στα ω-6 Λι­πα­ρά Ο­ξέ­α και Ει­κο­σα­νο­ει­δή: Προ­έ­λευ­ση, Βιο­χη­μεί­α, Φαρ­μα­κο­λο­γί­α και Ρό­λος τους σε Φυ­σιο­λο­γι­κές και Πα­θο­λο­γι­κές Διερ­γα­σί­ες Σύγχρονη Θεώρηση

Pharmacology and Functions in Physi­ological and Pathological Processes. Current Status

Πλέσσας,Χ.Τ., Πλέσσας,Σ.Τ.,  Μπενάκης,Α. :Πολυα­κό­ρε­στα ω-6 Λι­πα­ρά Ο­ξέ­α και Ει­κο­σα­νο­ει­δή: Προ­έ­λευ­ση, Βιο­χη­μεί­α, Φαρ­μα­κο­λο­γί­α και Ρό­λος τους σε Φυ­σιο­λο­γι­κές και Πα­θο­λο­γι­κές Διερ­γα­σί­ες Σύγχρονη Θεώρηση , Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 14 : 5-26 (1996)

Plessas,C.T., Plessas,S.T., Benakis,A. : Pharmacology and Functions in Physi­ological and Pathological Processes. Current Status, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 14 :  5-26 (1996)

Ελληνικά – Greek

Πο­λυα­κό­ρε­στα λι­πα­ρά ο­ξέ­α, ω-6 πο­λυα­κό­ρε­στα λι­πα­ρά ο­ξέ­α, βιο­γέ­νε­ση,, λι­νο­λε­ϊ­κό ο­ξύ, α­ρα­χι­δο­νικό ο­ξύ, κυ­κλο­ο­ξυ­γο­νά­σες, λι­πο­ο­ξυ­γο­νά­σες, κυ­τό­χρω­μα Ρ450, εν­δο­ϋ­πε­ρο­ξεί­δια, προ­στα­γλαν­δί­νες, θρομ­βο­ξά­νες, λευ­κο­τριέ­νια, λι­πο­ξί­νες, κα­τα­βο­λι­σμός ει­κο­σα­νο­ει­δών, φαρ­μα­κο­λο­γι­κές ι­διό­τη­τες, α­να­στο­λείς βιο­σύν­θε­σης ει­κο­σα­νο­ει­δών, υ­πο­δο­χείς ει­κο­σα­νο­ει­δών, μηχα­νι­σμός δρά­σης, ει­κο­σα­νο­ει­δή και φυ­σιο­λο­γι­κές και πα­θο­λο­γι­κές διερ­γα­σί­ες, αι­μο­πε­τά­λια, α­να­πα­ρα­γω­γή, το­κε­τός, λεί­οι μύ­ες αγ­γεί­ων και πνευ­μό­νων, νε­φροί, φλεγ­μο­νώ­δεις α­ποκρί­σεις

Άρθρο

Article

Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή, τα ο­ποί­α πε­ρι­λαμ­βά­νουν τα προ­στα­νο­ει­δή (προ­στα­γλαν­δί­νες-PG, προ­στα­κυ­κλίνες-ΡGΙ και θρομ­βο­ξά­νες-TX) και τα λευ­κο­τριέ­νια-LT, συ­γκα­τα­λέ­γο­νται με­τα­ξύ των ι­σχυ­ρό­τε­ρων φυ­σι­κών ου­σιών, οι οποίες ρυθ­μί­ζουν λει­τουρ­γί­ες του κυτ­τά­ρου. Αυ­τά δρούν κυ­ρί­ως ως το­πι­κές ορ­μό­νες, ε­πη­ρε­ά­ζο­ντα τα κύτ­τα­ρα που τα πα­ρά­γουν ή γει­το­νι­κά τους κύτ­τα­ρα διά­φο­ρων τύ­πων. Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή προ­έρ­χο­νται α­πό πο­λυα­κό­ρε­στα λι­πα­ρά ο­ξέ­α, τα οποία πε­ριέ­χο­υν 20 ά­το­μα άν­θρα­κα και α­νευ­ρί­σκο­νται στις μεμ­βράνες των κυτ­τά­ρων ε­στε­ρο­ποι­η­μέ­να με φω­σφο­λι­πί­δια. Ου­σί­ες, δρώσες ως αγ­γε­λια­φό­ροι για την πα­ρα­γω­γή ει­κο­σα­νο­ει­δών, συν­δέ­ο­νται με υ­πο­δο­χείς τους στην κυτ­τα­ρι­κή μεμ­βρά­νη και ε­νερ­γο­ποι­ο­ύν φω­σφο­λι­πά­σες που α­πε­λευ­θε­ρώ­νουν τα πο­λυα­κό­ρε­στα λι­πα­ρά ο­ξέ­α α­πό τους εστέ­ρες τους με τα φω­σφο­λι­πί­δια της μεμ­βρά­νης. Κύ­ριες δια­ι­τη­τι­κές πη­γές πο­λυα­κό­ρε­στων λι­πα­ρών ο­ξέ­ων, πρό­δρο­μων ου­σιών για τα ει­κο­σα­νο­ει­δή, εί­ναι τα α­πα­ραί­τη­τα λι­πα­ρά ο­ξέ­α λι­νο­λε­ϊ­κό (18:2ù-6) και α-λι­νο­λε­νι­κό (18:3ù-3), που προ­σλαμ­βά­νο­νται από φυτικά έ­λαι­α. Το α­ραχι­δο­νι­κό ο­ξύ (20:4ù-6), προ­ερ­χό­με­νο α­πό τη δί­αι­τα ή συ­ντι­θέ­με­νο α­πό λι­νο­λε­ϊ­κό ο­ξύ, εί­ναι η βασι­κή ου­σί­α α­πό την ο­ποί­α πα­ρά­γο­νται στον ορ­γα­νι­σμό τα πε­ρισ­σό­τε­ρα α­πό τα ει­κο­σα­νο­ει­δή της οι­κο­γε­νεί­ας των ω-6 λιπαρών οξέων. Το α­ρα­χι­δο­νι­κό ο­ξύ με­τα­βο­λί­ζε­ται μέ­σω τριών πο­ρει­ών, της πο­ρεί­ας της κυ­κλο­ο­ξυ­γο­νά­σης (πα­ρα­γω­γή των προ­στα­γλαν­δι­νών D2, E2 και F2á, της προ­στα­κυ­κλί­νης Ι2 και της θρομ­βο­ξά­νης Α2), της πο­ρεί­ας της λι­πο­ο­ξυ­γο­νά­σης (πα­ρα­γω­γή των ΗΡΕΤΕ και των ΗΕΤΕ, των λευ­κο­τριε­νί­ων Α4, Β4, C4 και D4 και των λιποξινών) και της πο­ρεί­ας του κυ­το­χρώ­μα­τος Ρ450 (πα­ρα­γω­γή ει­κο­σα­νο­ει­δών με ο­λι­γό­τε­ρο γνω­στές λει­τουρ­γί­ες). Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή εί­ναι ευ­ρέ­ως δια­δε­δο­μέ­να και α­νι­χνεύ­ο­νται σχε­δόν σε ό­λους τους ι­στούς και τα υ­γρά του σώ­μα­τος. Πολ­λά ει­κο­σα­νο­ει­δή έ­χουν πο­λύ βρα­χεί­ες βιο­λο­γι­κές η­μι­πε­ριό­δους της τά­ξης ο­λί­γων λε­πτών ή και δευ­τε­ρο­λέ­πτων. Αυ­τά α­δρα­νο­ποι­ο­ύ­νται τα­χέ­ως με­τα­βο­λι­ζό­με­να και α­πεκ­κρί­νο­νται με τα ού­ρα. Η πα­ρα­γω­γή των ει­κο­σα­νο­ει­δών αυ­ξά­νε­ται σε α­πόκριση διά­φο­ρων ε­ρε­θι­σμά­των και α­σκούν ε­νός με­γά­λου φά­σμα­τος βιο­λο­γι­κές δρά­σεις. Οι PGI2, PGE2 και PGD2 αυ­ξά­νουν την αγ­γει­ο­διαστολή και το cAMP και ε­λατ­τώ­νου­ν τη συσ­σώ­ρευ­ση αι­μο­πε­τα­λί­ων, και λευ­κο­κυτ­τά­ρων, τις ι­ντερ­λευ­κί­νες 1 και 2, τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των Τ-κυτ­τά­ρων και τη με­τα­νά­στευ­ση των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων. Η PGF2á  αυ­ξά­νει την αγ­γει­ο­σύ­σπα­ση και τη βρογ­χο­σύ­σπα­ση ­êáé τη σύ­σπα­ση των λεί­ων μυών. Η ΤΧΑ2 αυ­ξά­νει την αγ­γει­ο­σύ­σπα­ση, τη συσ­σώ­ρευση αι­μο­πε­τα­λί­ων, τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των λεμ­φο­κυτ­τά­ρων και τη βρογ­χο­σύ­σπα­ση. Η LTB4 αυ­ξά­νει τη δια­πε­ρα­τό­τη­τα των αγ­γεί­ων, τον πολ­λα­πλα­σια­σμό των Τ-κυτ­τά­ρων, τη συσ­σώ­ρευ­ση λευ­κο­κυτ­τά­ρων, την ΙΝF-γ, την IL-1 και την IL-2. Η LTC4 και η LTD4 αυ­ξά­νουν τη βρογ­χο­σύ­σπα­ση, τη δια­πε­ρα­τό­τη­τα των αγ­γεί­ων και την INF-γ. Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή εκ­δη­λώ­νουν έ­να με­γά­λο φά­σμα φυ­σιο­λο­γι­κών δρά­σε­ων, οι ο­ποί­ες γε­νι­κώς εκ­κι­νούν με την α­ντί­δρα­ση του ει­κο­σα­νο­ει­δούς με ει­δι­κό υ­πο­δο­χέ­α (DP, EP1, EP2, EP3, FP, IP, TPìç αι­μο­πε­τα­λια­κός και TPáé­ìï­ðå­ôá­ëéá­êüò) ε­ντο­πι­ζό­με­νο στην πλα­σμα­τι­κή μεμ­βρά­νη του κυτ­τά­ρου-στό­χου. Η σύν­δε­ση του  ει­κο­σα­νο­ει­δούς με το υ­πο­δο­χέ­α, εί­τε ε­νερ­γο­ποι­ε­ί το σύ­στη­μα της α­δε­νυ­λι­κής κυ­κλά­σης-cAMP-κι­νά­σης Α πρω­τε­ΐ­νης (PGE2, PGD2 και PGI2), εί­τε διε­γεί­ρει τη φω­σφο­λι­πά­ση C (η­υ­ξη­μέ­νη πα­ρα­γω­γή δια­κυ­λο­γλυ­κε­ρο­λών και 1,4,5-τρι­φω­σφο­ρι­κής ι­νο­σι­τόλης, προ­κα­λού­σα αύ­ξη­ση του α­σβε­στί­ου στην κυ­το­σό­λη των κυτ­τά­ρων-στό­χων, πε­ρί­πτω­ση εν­δο­ϋ­πε­ρο­ξει­δί­ων, PGF2á, TXA2, και λευ­κο­τριε­νί­ων). Διά­φο­ρες ο­μά­δες φαρ­μά­κων, κυ­ρί­ως τα μη στε­ρο­ει­δή α­ντι­φλεγ­μο­νώ­δη, ο­φεί­λουν τις θε­ρα­πευ­τι­κές τους ι­διό­τη­τες στην α­να­στο­λή του σχη­μα­τι­σμού ει­κο­σα­νο­ει­δών. Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή συμ­με­τέ­χουν σε πολ­λές διερ­γα­σί­ες του ορ­γα­νι­σμού, κυ­ρί­ως στη φλεγ­μο­νώ­δη α­πόκριση που έ­πε­ται λοί­μω­ξης ή κά­κω­σης. Η α­πόκριση αυ­τή εί­ναι η συ­νι­στα­μέ­νη των προ­σπα­θει­ών του σώ­μα­τος να κα­τα­στρέ­ψει τον ει­σβο­λέ­α-μικροορ­γα­νι­σμό και να ε­πι­διορ­θώ­σει τη βλά­βη και πε­ρι­λαμ­βά­νει τον έ­λεγ­χο της αι­μορ­ρα­γί­ας με το σχη­μα­τι­σμό θρόμ­βου αί­μα­τος. Κα­τά τη διερ­γα­σί­α αυ­τή της προ­στα­σί­ας του ορ­γα­νι­σμού α­πό διά­φο­ρες προ­σβο­λές, η φλεγ­μο­νώ­δης απόκριση μπο­ρεί να προ­κα­λέ­σει συ­μπτώ­μα­τα, ό­πως άλ­γος, οί­δη­μα και πυ­ρε­τό. Σε ά­το­μα με α­ντι­δρά­σεις αλ­λερ­γι­κές ή υ­πε­ρευ­α­ι­σθη­σί­ας μπο­ρεί να παρα­τη­ρη­θεί υ­περ­βο­λι­κή ή μη α­να­με­νό­με­νη φλεγ­μο­νώ­δης απόκριση. Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή ρυθ­μί­ζουν και τη σύ­σπα­ση του λεί­ου μυός, ι­δια­ί­τε­ρα του ε­ντέ­ρου και της μή­τρας. Αυ­τά αυ­ξά­νουν τη νε­φρι­κή α­πέκ­κρι­ση ύ­δα­τος και να­τρί­ου και πα­ρεμ­βαί­νουν στη ρύθ­μι­ση της αρ­τη­ρια­κής πί­ε­σης του αί­μα­τος. Τα ει­κο­σα­νο­ει­δή συ­χνά δρούν ως δια­μορ­φω­ποι­η­τές: ο­ρι­σμέ­να διε­γεί­ρουν, ε­νώ άλ­λα α­να­στέλ­λουν την ί­δια διερ­γα­σί­α. π.÷., ο­ρι­σμέ­να ει­κο­σα­νο­ει­δή συ­σπούν και άλ­λα δια­στέλ­λουν τα αι­μο­φό­ρα αγ­γεί­α. Αυ­τά συμ­με­τέ­χουν ε­πί­σης στη ρύθ­μι­ση του βρογ­χό­σπα­σμου και της βρογ­χο­δια­στο­λής.

The eicosanoids, which include the prostanoids (prostaglandins-PG, prostacyclins-PGI and thromboxanes-TX) and leukotrienes-LT, are among the most potent natural regulators of cellu­lar functions. They act mainly as local hor­mones, affecting the cells that produce them or neighbor­ing cells of a different type. Eicosanoids are de­rived from polyunsaturated fatty acids containing 20 carbon atoms, which are found in cell mem­branes esterified to membrane phospho­lipids. Compounds that serve as signals for ei­cosanoids production bind to cell membrane re­ceptors and activate phospholipases that cleave the polyun­saturated fatty acids from cell mem­brane phospolipids. The major dietary sources of these eicosanoid precursors are the essential fatty ac­ids, linoleate and α-linolenate, obtained from plant oils. Arachidonic acid, derived from the diet or synthesized from linoleate, is the com­pound from which most of the eicosanoids are produced in the body. Arachidonic acid is me­tabolized by three pathways. The two pathways, that have been most thoroughly studied, are the cyclooxy­genase path­way (which produces pro­staglandins D2, E2 and F2, the prostacyclin I2 and the throm­boxane A2) and the lipoxygenase path­way (which produces the hydroperoxyeicosate­traenoic acids, HPETEs, the corresponding hy­droxy metabolites, HETEs, the leukotrienes A4, B4, C4 and D4 and the lipox­ins). The cytochrome P450 generates ei­cosanoids with less well-de­fined functions. The eicosanoids are extremely prevalent and have been detected in almost every tissue and body fluids. Many eicosanoids have very short half-lives, in the range of a few minutes or less. They are rapidly inactivated and excreted. The ei­cosanoid production increases in response to di­verse stimuli and they produce a broad spectrum of biological effects. PGI2, PGE2 and PGD2 in­crease vasodilation and cAMP and decrease platelet aggregation, leukocyte aggre­gation, IL-1 and IL-2, T-cell proliferation and lym­phocyte mi­gration; PGF2á increases vasoconstric­tion, bron­choconstriction and smooth muscle contrac­tion; thromboxane A2 increases vasocon­striction, platelet aggregation, lymphocyte prolif­eration and bronchoconstriction; LTB4 increases vascular permeability, T-cell proliferation, leuko­cyte aggre­gation, INF-γ, IL-1 and IL-2; LTC4 and LTD4 in­crease bronchoconstriction, vascular permeabil­ity and INF-γ. The eicosanoids have a wide vari­ety of physiological effects, which are generally initi­ated through an interaction of the eicosanoid with a specific receptor (DP, EP1, EP2, EP3, FP, IP, TPnonplatelet and TPplatelet) on the plasma mem­brane of a target cell. This ei­cosanoid-recep­tor binding either activates the adenylate cyclase-cAMP-protein kinase A system (PGE2, PGD2 and PGI2 series) or stimulates phospholipase C (enhanced formation of diacyl­glycerols and inosi­tol-1,4,5-triphosphate leading to an increase in the level of calcium in the cytosol of target cells; PGF2á, TXA2, the endoperoxides and the leu­kotrienes). Several classes of drugs, most notably the nonsteroidal antiinflammatory drugs, owe their therapeutic effects to blockade of the formation of eicosanoids. The eicosanoids participate in a number of physiological and pathological proc­esses, particularly in the inflam­matory response that occurs following infection or injury; an exag­gerated or inappropriate expres­sion of the normal inflammatory response may occur in individuals who have allergic or hyper­sensitivity reactions. Eicosanoids also regulate smooth muscle con­traction (particularly in the intestine and uterus). They increase water and sodium excretion by the kidney and are involved in regulating blood pres­sure. They frequently serve as modulators: some eicosanoids stimulate, while others inhibit the same process: thus, some serve as con­strictors and others as dilators of blood vessels. They are also involved in regulating bronchocon­striction and bronchodila­tion