|
Τίτλος – Title
|
Σχεδιασμός του Δραστικού Αναστολέα Ρενίνης Αλισκιρένη (Aliskiren) με τη Χρήση Μοριακής Μοντελοποίησης: Αντιπροσωπευτικό Παράδειγμα Χρήσης Ορθολογικού Σχεδιασμού
Design of the Potent Renin Inhibitor Aliskiren with the Use of Molecular Modeling, a Representative Instance of Rational Drug Design
|
|
|
Συγγραφέας – Author
|
Α. Πολίτη1,2, Δ. Ντουντανιώτης2, Θ. Μαυρομούστακος1,2 1Πανεπιστήμιο Αθηνών, Τμήμα Χημείας, Τομέας Οργανικής Χημείας, Πανεπιστημιούπολη Ζωγράφου, GR-15771, Αθήνα, Ελλάς, 2Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών, Ινστιτούτο Οργανικής και Φαρμακευτικής Χημείας, Βασ. Κωνσταντίνου 48, GR-11635, Αθήνα, Ελλάς – |
|
|
Παραπομπή – Citation
|
Πολίτη Α., Ντουντανιώτης Δ., Μαυρομούστακος Θ.: Σχεδιασμός του Δραστικού Αναστολέα Ρενίνης Αλισκιρένη (Aliskiren) με τη Χρήση Μοριακής Μοντελοποίησης: Αντιπροσωπευτικό Παράδειγμα Χρήσης Ορθολογικού Σχεδιασμού, Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 30: 173-188 (2012)
Politi A., Ntountaniotis D., Mavromoustakos T.: Design of the Potent Renin Inhibitor Aliskiren with the Use of Molecular Modeling, a Representative Instance of Rational Drug Design, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 30: 173-188 (2012) |
|
|
Ημερομηνία Δημοσιευσης – Publication Date
|
2 Δεκεμβρίου 2012 – 2012-12-02
|
|
|
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου – Full Text Language
|
Ελληνικά – Greek
|
|
|
Παραγγελία – Αγορά – Order – Buy
|
||
|
Λέξεις κλειδιά – Keywords
|
Αλισκερίνη, αναστολείς ρενίνης, μοριακή μοντελοποίηση, ορθολογικός σχεδιασμός Aliskiren, potent renin inhibitor, molecular modeling, rational drug design
|
|
|
Λοιποί Όροι – Other Terms
|
άρθρο, πίεση, υπέρταση, αντιυπερτασικό φάρμακο, αναστολέας CGP38560, Tekturna article, pressure, hypertense, antihypertensive drug, renin inhibitor CGP38560, Tekturna |
|
|
Περίληψη – Summary
|
Τα τελευταία σαράντα χρόνια, η ρενίνη αποτελεί έναν ελκυστικό στόχο για την ανάπτυξη αντιυπερτασικών φαρμάκων. Τα πρώτα μόρια που συντέθηκαν ήσαν αναστολείς της ρενίνης πεπτιδικής ή πεπτιδομιμητικής φύσης (π.χ. CGP38560) και η κλινική τους ανάπτυξη σταμάτησε εξ αιτίας των περιορισμένων φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων τους. Τα αποτελέσματα αυτά κατέστησαν σαφές το ότι η πεπτιδομιμητική προσέγγιση για τη δημιουργία δραστικών αναστολέων της ρενίνης ήταν ακατάλληλη. Οι μελέτες, στη συνέχεια στράφηκαν σε μη πεπτιδικά ανάλογα τα οποία αναμενόταν να παρουσιάζουν τις κατάλληλες ιδιότητες. Οι φαρμακευτικές εταιρείες εργαζόμενες προς αυτή την κατεύθυνση, χρησιμοποίησαν ένα σύμπλοκο του ενζύμου της ρενίνης με τον αναστολέα CGP38560 για να μελετήσουν το τρόπο πρόσδεσης στο ενεργό κέντρο του ενζύμου. Οι επιστήμονες στηρίχθηκαν σε αυτό το μοντέλο και, με τη βοήθεια της Μοριακής Μοντελοποίησης, σχεδιάστηκαν μη πεπτιδικά μόρια των οποίων η δράση τους βρέθηκε να είναι της τάξης των 1-3 nM. Το δραστικότερο από τα μόρια αυτά επιλέχθηκε για περαιτέρω μελέτες, οι οποίες και οδήγησαν στη δημιουργία του φαρμακευτικού προϊόντος της αλισκιρένης (aliskiren). Στο άρθρο αυτό παρουσιάζεται η επιτυχημένη στρατηγική η οποία ακολουθήθηκε για την ανάπτυξη δραστικών μη πεπτιδικών αναστολέων, αλλά και για την προώθηση του νέου αναστολέα ρενίνης, της αλισκιρένης, ο οποίος κυκλοφόρησε αρχικά στην Αμερική με το εμπορικό όνομα Tekturna.
Renin has been recognized as a desirable target for antihypertensive drugs for almost four decades. The first synthetic molecules were either peptide or peptide-like renin inhibitors (i.e.CGP38560) and their clinical development was halted due to insufficient pharmacokinetics. This indicated that the peptidemimetic approach to the development of renin inhibitors was improper. Real non-peptide drug candidates were then expected to provide the necessary framework for obtaining the desired properties. For this purpose a homology model of the enzyme was used to characterize the binding mode of CGP38560 in complex with the renin model. Scientists were based on this model and with the aid of structure-based drug design non-peptide molecules discovered renin inhibitors at the 1-3 nanomolar level. One of these leads was selected for further development and led to aliskiren. Here it is presented the successful structure-based strategy that enabled the discovery of several non-peptide inhibitors and the launch of a new drug that is commercialized in the United States under the name Tekturna. |
|
|
Αναφορές – References
|
1. Cohen N.C. Structure-Based Drug Design and the Discovery of Aliskiren (Tekturna): Perseverance and Creativity to Overcome a R&D Pipeline Challenge. Chem. Biol. Drug. Des.7: 557-565 (2007) 2. Βαρσάμης Ε.: Η θεραπεία της υπέρτασης, Η εξατομίκευση της Αντιυπερτασικής Αγωγής. Γ΄ Έκδοση, Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου, 2002 1-233. Μουντοκαλάκης Θ.Δ.: Τι είναι η υπέρταση και πως μπορούμε να την αντιμετωπίσουμε, ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδό-σεις, 7-12, 19-22 (2000)4. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K., Muntner P., Whelton P.K., He J.: Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 365: 217-223 (2005) 5. Neaton J.D., Kuller L., Stamler J., et al.: Impact of systolic and diastolic blood pressure on cardiovascular mortality. In: (Laragh J.H., Brenner B.M., eds) Hypertension: Pathophysiology, diagnosis and management, 2nd ed. Pp. 127-144, Raven Press, New York, NY, 1995 6. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Kramer H,, Banegas J.R., Giampaoli S., Joffres M.R., et al.: Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 43: 10–17 (2004) 7. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., Peto R., Collins R.: Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 360: 1903-1913 (2002) 8. Ettinger, L.M., Spitzer, A. Hypertension. eMedicine 2004. www.emedicine.com/ped/topic 1097.htm 9. Kaschina E., Unger T.: Angiotensin AT1/AT2 receptors: regulation, signalling and function. Blood Press 12: 70-88 (2003) 10. Schmieder R.E.: Mechanisms for the clinical benefits of Angiotensin II receptor blockers. Am. J. Hypertens. 18: 720-730 (2005) 11. Dzau V.J.: Tissue renin-angiotensin system in myo-cardial hypertrophy and failure. Arch. Intern. Med. 153: 937-942 (1993) 12. Brewster U.C., Setaro J.F., Perazella M.A.: The renin-angiotensinaldosterone system: cardiorenal effects and im-plications for renal and cardiovascular disease states. Am. J. Med. Sci. 326: 15-24 (2003) 13. Van Tassell, Β.W., Munger, M.A.: Aliskiren for Renin Inhibition: A new class of antihypertensives. Ann. Pharmacother. 41: 456-464 (2007) 14. Pool J., Gradman A., Kolloch R., et al.: Aliskiren, a novel renin inhibitor, for provides long-term suppression of the renin system, when used alone or in combination with hydrochlorothiazide in the treatment of hypertension. Eur. Heart J. 27(Suppl.1): 119 (Abstract P790) (2006) 15. Kilo C., Taylor, A., Tschope, D., et al.: Aliskiren, a novel renin inhibitor for treatment of hypertension, enhances renin system suppression by reducing plasma renin activity alone or in combination with ramipril in patients with diabetes. Eur. Heart J. 27(Suppl.1): 118 (Abstract P789) (2006) 16. Webb D.J., Manhem P.J., Ball S.G., Inglis G., Leckie B.J., Lever A.F., Morton J.J., Robertson J.I., Murray G.D., Ménard J. et al.: A study of the renin inhibitor H142 in man. J. Hypertens. 3: 653-658 (1985) 17. Azizi M., Menard J., Bissery A. et al.: Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption. J. Am. Soc. Nephrol. 15: 3126-33 (2004) 18. Nguyen G, Contrepas A. The (pro)renin receptors. J. Mol. Med. 86: 643–646 (2008) 19. Jan Danser, A.H. Prorenin: Back Into the Arena. Hypertension. 47: 824-826 (2006) 20. Pool J.L.: Direct renin inhibition: focus on aliskiren. J. Manag. Care Pharm. 13: S21-S33 (2007) 21. Moiz M.S., Dileep V.M., Ronald G.V.: Oral direct renin inhibition: Premise, promise, and potential limitations of a new antihypertensive drug. Am. J. Med. 121: 265-271 (2008) 22. Saris J.J., van der Eijinden MMED, Lamers J.M.J., Saxena P.R. et al.: Prorenin-induced myocyte proliferation. No role for intracellular angiotensin II. Hypertension 39: 573-577 (2002) 23: Jan Danser A.H., Batenburg W.W., Van Esch J.H.M.: Prorenin and the (pro)renin receptor – an update. Nephrol. Dial. Transplant. 22: 1288-1292 (2007) 24. Jan Danser A.H., Batenburg W.W., Van Esch J.H.M., Krop, M.: Prorenin anno 2008. J. Mol. Med., 86: 655-658 (2008) 25. Jan Danser A.H., Deinum J.: Renin, prorenin and the putative(pro)renin receptor. Hypertension 46: 1069-1076 (2005) 26. Tossi A., Bonin I., Antcheva N., Norbedo S., Benedetti F., Miertus S., et al.: Aspartic protease inhibitors. An inte-grated approach for the design and synthesis of diamino-diol-based peptidomimetics. Eur. J. Biochem. 267: 1715-1722 (2000) 27. Blum A., Böttcher J. Sammet B., Luksch T., Heine A., Klebe G., Diederich W.E.: Achiral oligoamines as versatile tool for the development of aspartic protease inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 18: 8574-8586 (2008) 28. Eder J., Hommel U., Cumin F., Martoglio B., Gerhartz B.: Aspartic Proteases in Drug Discovery. Curr. Pharm. Des. 13: 271-285 (2007) 29. Mittl P.R.E., Grutter M.G.: Opportunities for structure-based design of protease-directed drugs. Curr. Opin. Struct. Biol.16: 769-775 (2006) 30. Tokarski J.S., Hopfinger A.J.: Constructing Protein Models for Ligand-Receptor Binding Thermodynamic Simulations: An Application to a Set of Peptidometic Renin Inhibitors. J. Chem. Inf. Comput. Sci. 37: 779-791 (1997) 31. Guegan R., Diaz J., Cazaubon C., Beaumont M., Carlet C., Clement J., Demarne H., Mellet M., Richaud J.P., Segondy D., et al.: Pepstatin analogues as novel renin inhibitors. J. Med. Chem. 29: 1152-1159 (1986) 32. Gross F., Lazar J., Orth H.: Inhibition of the renin-angiotensinogen reaction by pepstatin. Science 175: 656 (1972) 33. Hofbauer K.G., Wood J.M.: Renin inhibitors as possible antihypertensive agents. Klin Wochenschr, 66: 906-913 (1988) 34. Wood J.M., Cumin F., Maibaum J.: Pharmacology of renin inhibitors and their application to the treatment of hypertension. Pharmacol. Ther. 61: 325-344 (1994) 35. Wood J.M., Criscione L., de Gasparo M., et al.: CGP 38 560: orally active, low-molecular-weight renin inhibitor with high potencyand specificity. J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 221-226 (1989) 36. Maibaum J., Feldman D.L.: Renin inhibitors as novel treatments for cardiovascular disease. Expert Opin. Ther. Patent. 13: 589-603 (2003) 37. Rongen G.A., Lenders J.W.M., Smits P., Thien T.: Clinical pharmacokinetics and efficacy of renin inhibitors. Clin. Pharmacokinet. 29: 6-14 (1995) 38. Kleinbloesem C.H., Weber C., Fahrner E., et al.: Hemodynamics, biochemical effects, and pharmacokinetics of the renin inhibitor remikiren in healthy human subjects. Clin. Pharmacol. Ther. 53: 585-592 (1993) 39. Menard J., Boger R.S., Moyse D.M., Guyene T.T., Glassman H.N., Kleinert H.D.: Dose-dependent effects of the renin inhibitor zankiren HCl after a single oral dose in mildly sodium-depleted normotensive subjects. Circulation 91: 330-338 (1995) 40. Abbenante G., Fairlie D.: Protease Inhibitors in the Clinic. Med. Chem. 1: 71-104 (2005) 41. Tice C.M.: Renin inhibitors. Annu. Rep. Med. Chem. 41: 155-167 (2006) 42. Frampton J.E., Curran M.P.: Aliskiren: a review of its use in the management of hypertension. Drugs 67: 1767-1792 (2007) 43. Van Tassell B.W., Munger M.A.: Aliskiren for renin inhibition: A new class of antihypertensives. Ann. Pharmacother. 41: 456-464 (2007) 44. Wuerzner G., Azizi M.: Renin inhibition with aliskiren. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 35: 426-430 (2008) 45. Pool J.L.: Direct renin inhibition: focus on aliskiren. J. Manag. Care Pharm. 13: S21-S33 (2007) 46. Staessen J., Li Yan, Richart T.: Oral renin inhibitors. Lancet 368(9545): 1449-1456 (2006) 47. Wood J.M. et al.: Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Biochem. Biophys. Res. Commun. 308: 698–705 (2003) 48. www.speedel.com 49. Cody W.L., Holsworth D.D., Powell N.A., Jalaie M., Zhang E., et al.: The discovery and preparation of di-substituted novel amino-aryl-piperidine-based renin inhibit-tors. Bioorg. Med. Chem. 13: 59-68 (2005) 50. Maerki H.P., Binggeli A., Bittner B., Bohner-Lang, V., Breu, V., et al.: Piperidine renin inhibitors: from leads to drug candidates. Il Farmaco. 56: 21-27 (2001) 51. Powell N.A., Clay E.H., Holsworth D.D., Bryant J.W., Ryan M.J., et al.: Benzyl ether structure-activity relationships in a series of ketopiperazine-based renin inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 4713-4716 (2005) 52. Holsworth D.D., Cai C., Cheng X.-M., Cody W.L., Downing D.M., et al.: Ketopiperazine-based renin inhibitors: optimization of the C ring. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 2500-2504 (2006) 53. Powell N.A., Clay E.H., Holsworth D.D., Bryant J.W., Ryan M.J., et al.: Equipotent activity in both enantiomers of a series of ketopiperazine-based renin inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 2371-2374 (2005) 54. Holsworth D.D., Jalaie M., Belliotti T., Cai C., Collard W., et al.: Discovery of 6-ethyl-2,4-diaminopyrimidine-based small molecule renin inhibitors. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 3575-3580 (2007) 55. Powell N.A., Ciske F. L., Cai C., Holsworth D.D., Mennen K., et al.: Rational design of 6-(2,4-diamino-pyrimidinyl)-1,4-benzoxazin-3-ones as small molecule renin inhibitors. Bioorg. Med. Chem. 15: 5912-5949 (2007) 56. Staessen J.A., Li Y., Richart T.: Oral renin inhibitors. Lancet 368 (9545): 1449-1456 (2006) | |
Online ISSN 1011-6575
Άρθρα Δημοσιευμένα σε αυτό το Περιοδικό Καταχωρούνται στα:
• Chemical Abstracts
• Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE
SCImago Journal and Country Rank Factor
Articles published in this Journal are Indexed or Abstracted in: • Chemical Abstracts • Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE
SCImago Journal and Country Rank Factor
Τι είναι η Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση-Οδηγίες προς τους Συγγραφείς What is Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition-Instrunctions to Authors
Άρθρα Δημοσιευμένα στην Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση Articles Published in Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition
Συντακτικη Επιτροπή-Editorial Board
|
ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΗ – ANNUAL SUBSCRIPTION
|
||
|
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου – Full Text Language
|
Ελληνικά – Greek
|
|
|
Παραγγελία – Αγορά – Order – Buy
|
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
|
|
|
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
|
||