Τόμος 19 (2001) – Τεύχος 1 – Άρθρο 1 – Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση – Volume 19 (2001) – Issue 1 – Article 1 – Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

Από | | Άρθρο - Article, Αχιλλέας Μάνδαλος - Achilleas Mandalos, Θωμάς Μαυρακάνας,Thomas Mavracanas, Κωνσταντίνος Μήλτσιος,Constantinos Miltsios, Μαρία Μυρωνίδου-Τζουβελέκη - Maria Mironidou-Tzouveleki, Πλήρες Κείμενο στα Ελληνικά - Full Text in Greek, Σταύρος Ζάνος - Stavros Zanos, Στέφανος Μπολομίτης - Stefanos Bolomitis

 

Τίτλος – Title

Νεώτερα Δεδομένα στην Έρευνα για το Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ). Από τη Φυσιολογία στην Κλινική Πράξη

New Findings on Nitrogen Monoxide Research: From the Physiology to the Clinical Practice
Συγγραφέας – Author

Αχιλλέας Μάνδαλος, Θωμάς Μαυρακάνας, Σταύρος Ζάνος, Κωνσταντίνος Μήλτσιος, Στέφανος Μπολομύτης, Μαρία Μυρωνίδου-Τζουβελέκη

Εργαστήριο Φαρμακολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο, Θεσσαλονίκη, Ελλάς

Αchilleas Mandalos, Thomas Mavracanas, Stavros Zanos, Constantinos Miltsios, Stephanos Bolomitis, Maria Mironidou-Tzouveleki

Department of Pharmacology, Medical School, Aristotle University, Thessaloniki, Greece
Παραπομπή – Citation

Μάνδαλος,Α., Μαυρακάνας,Θ., Ζάνος,Σ., Μήλτσιος,Κ., Μπολομύτης,Σ., Μυρωνίδου-Τζουβελέκη,Μ. : Νεώτερα Δεδομένα στην Έρευνα για το Μονοξείδιο του Αζώτου (ΝΟ). Από τη Φυσιολογία στην Κλινική Πράξη, Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 19 : 5-24 (2001)

Mandalos,A., Mavracanas,T., Zanos,S., Miltsios,C., Bolomitis,S., Mironidou-Tzouveleki,M. : New Findings on Nitrogen Monoxide Research: From the Physiology to the Clinical Practice, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 19: 5-24 (2001)
Ημερομηνία Δημοσιευσης – Publication Date
10-01-2001 – 2001-01-10
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου –
Full Text Language

Ελληνικά – Greek
Παραγγελία – Αγορά –
Order – Buy
Ηλεκτρονική Μορφή: pdf (15 €) –
Digital Type: pdf (15 €)
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
Λέξεις κλειδιά – Keywords

Μονοξείδιο του αζώτου, καρκίνος, πνευμονοπάθειες, χρόνιες φλεγμονές, σακχαρώδης διαβήτης, ημικρανία, εγκεφαλική ισχαιμία, νευροεκφύλιση

Nitric oxide, cancer, pneumopathies, chronic inflammations, diabetes melli­tus, migraine, cerebral ischemia, neurodegeneration
Λοιποί Όροι – Other Terms

Άρθρο

Article
Περίληψη – Summary

Μετά την εκτενή μελέτη της επίδρασης του ΝΟ στο καρδιαγγειακό σύστημα, η έρευνα για το ΝΟ έχει στραφεί στη συμμετοχή του και σε άλλες παθολογικές διεργασίες του οργανισμού. Το ΝΟ σχηματίζεται με οξείδωση της L-αργινίνης, την οποία καταλύει το ένζυμο συνθετάση του ΝΟ (NOS). Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί τρεις ισομορφές NOS. Η νευρωνική NOS (nNOS) ανιχνεύεται στους νευρώνες του κεντρικού και περιφερικού νευρικού συστήματος, τους σκελετικούς μυς και στο βρογχικό επιθήλιο και η λειτουργία της εξαρτάται από την παρουσία Ca2+ και καλμοδουλίνης (CaM). Η ενδοθηλιακή NOS (eNOS) εντοπίζεται στο αγγειακό ενδοθήλιο και η λειτουργία της, επίσης, απαιτεί Ca2+ και CaM. Η επαγώγιμη NOS (iNOS) δεν αποτελεί δομικό συστατικό των κυττάρων όπου εκφράζεται (π.χ. μακροφάγα, χονδροκύτταρα), αλλά συντίθεται μετά από κυτταρική διέγερση από κυτταροκίνες ή βακτηριδιακά προϊόντα και η λειτουργία της δεν εξαρτάται από την παρουσία Ca2+ και CaM. Η διαδικασία σχηματισμού του ΝΟ εκκινεί με τη σύνδεση της CaM στο μόριο της NOS, ακολουθεί η δέσμευση του υποστρώματος, δηλαδή της L-αργινίνης, στο καταλυτικό κέντρο του ενζύμου και η αντίδραση σύνθεσης του ΝΟ, κατά την οποία το NADPH λειτουργεί ως η πηγή των ηλεκτρονίων που συμμετέχουν στην οξείδωση του υποστρώματος. Το ΝΟ διαθέτει ιδιότητες οι οποίες μπορούν τόσο να προωθήσουν όσο και να καταστείλουν την καρκινογένεση. Η συγκέντρωσή του παίζει σημαντικό ρόλο στη διαδικασία αυτή. Ιστοί που εκτίθενται σε υψηλές συγκεντρώσεις για μακρά χρονικά διαστήματα (π.χ. χρόνιες φλεγμονές) μπορεί να εμφανίσουν σημαντικό αριθμό μεταλλάξεων. Καθώς ο όγκος αρχίζει να αναπτύσσεται, τα μακροφάγα χρησιμοποιούν το ΝΟ που παράγεται από την iNOS για να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα. Ωστόσο, σε μεταγενέστερα στάδια, το ΝΟ μπορεί να αυξήσει την αγγειακή διαπερατότητα, προωθώντας την ανάπτυξη νεοπλάστων αγγείων και να περιορίσει τη δραστηριότητα των κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων. Παρ’ όλα αυτά, υπάρχουν ενδείξεις ότι το ΝΟ περιορίζει τις μεταστάσεις και προκαλεί το θάνατο των καρκινικών κυττάρων με το μηχανισμό της αποπτώσεως. Σε ό,τι αφορά το πνευμονικό ενδοθήλιο, έχει ευρεθεί ότι παρατεταμένη ελάττωση της ποσότητας του ΝΟ σχετίζεται με πνευμονική υπέρταση. Αναφέρεται, ακόμη, θεραπευτική χρησιμοποίησή του στην αντιμετώπιση του ARDS, όπου προκαλεί αγγειοδιαστολή και βελτιώνει τον κυψελιδικό αερισμό, ενώ παράλληλα αναστέλλει την ενεργοποίηση των ουδετεροφίλων και την προαγωγή των φλεγμονωδών φαινομένων. Σήμερα είναι γνωστό ότι το ΝΟ αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους παθογενετικούς παράγοντες της φλεγμονής. Οι δράσεις του παραγόμενου από την iNOS ΝΟ περιλαμβάνουν αγγειοδιαστολή και αύξηση της αιματικής ροής στην περιοχή της βλάβης, κινητοποίηση και μετανάστευση λευκοκυττάρων στην εστία της φλεγμονής και κυτταροτοξικότητα, η οποία εκδηλώνεται είτε με απ’ ευθείας δράση του στα κύτταρα, αυξάνοντας τα ενδοκυττάρια επίπεδα της cGMP, είτε έμμεσα, μέσω του σχηματισμού της τοξικής ρίζας υπεροξυνιτρίτη (ONOO–). Το θεωρητικό αυτό μοντέλο επιβεβαιώνεται κατά τη μελέτη της παθογένειας φλεγμονωδών νόσων, όπως οι χρόνιες εντερικές φλεγμονές, οι αρθρίτιδες και η μηνιγγίτιδα. Σημαντικός είναι ακόμη ο ρόλος του ΝΟ στην επίταση του πόνου της φλεγμονής μέσω της απόπτωσης ανασταλτικών νευρώνων των οπίσθιων κεράτων του νωτιαίου μυελού. Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, οι κυτοκίνες που παράγονται κατά την αυτοάνοση αντίδραση προκαλούν επαγωγή της iNOS στα β-κύτταρα και η μεγάλη ποσότητα ΝΟ που παράγεται αναστέλλει την παραγωγή και έκκριση της ινσουλίνης. Υποστηρίζεται, ακόμη, ότι η αντίσταση των ιστών κατά της ινσουλίνης στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 οφείλεται εν μέρει σε παρεμπόδιση της λειτουργίας του ΝΟ. Σημαντικός είναι ο ρόλος του ΝΟ και στην ημικρανία. Είναι γνωστό ότι τα ημικρανικά άτομα που λαμβάνουν νιτρώδη αναπτύσσουν συχνά τυπικές ημικρανικές κρίσεις. Η νιτρογλυκερόλη προκαλεί αγγειοδιαστολή στα εγκεφαλικά αγγεία μέσω απελευ-θέρωσης ΝΟ. Φαίνεται λοιπόν ότι οι ημικρανικοί ασθενείς είναι πιο ευαίσθητοι στη φυσιολογική αγγειοδιασταλτική δράση του ΝΟ σε σχέση με μη ημικρανικά άτομα. Η απ’ ευθείας διέγερση των περιαγγειακών αισθητικών νευρικών ινών από το ΝΟ μπορεί να παρέχει έναν εναλλακτικό μηχανισμό δράσης, πιθανότατα μέσω απελευθέρωσης CGRP. Η ακριβής δράση του ΝΟ στην εγκεφαλική ισχαιμία εξαρτάται από το χρονικό στάδιο της ισχαιμικής προσβολής. Έτσι, αμέσως μετά την πρόκληση της ισχαιμίας, το ΝΟ που παράγεται από το ενδοθήλιο προκαλεί αγγειοδιαστολή, αναστέλλει την απόφραξη των μικρών αγγείων από τα αιμοπετάλια και τα λευκά αιμοσφαίρια και περιορίζει τη νευροτοξική δράση των ελευθέρων ριζών που παράγονται στην ισχαιμική περιοχή, δεσμεύοντάς τες. Αργότερα οι μεγάλες ποσότητες ΝΟ που παράγονται από τα νευρικά κύτταρα, και από την de novo έκφραση της iNOS από μη νευρικά κύτταρα, προάγουν την εξέλιξη της ισχαιμικής βλάβης μέσω παραγωγής υπεροξυνιτρίτη, καταστολής του κυτταρικού μεταβολισμού και παρεμπόδισης του διπλασιασμού του DNA, αναστέλλοντας την αναγωγάση των ριβονουκλεοτιδίων. Τέλος, το ΝΟ, σε συνδυασμό με κάποια ενεργειακή δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και διεγερτοτοξικές διαδικασίες, παίζει κάποιο ρόλο στην παθογένεια της νόσου του Parkinson. Η διεγερτοτοξικότητα αποτελεί ένα βασικό υποψήφιο μηχανισμό εκδήλωσης νευροτοξικότητας, μέσω της διέγερσης των NMDA υποδοχέων. Η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου, λόγω της διέγερσης αυτής, συνοδεύεται από ενεργοποίηση της συνθετάσης του ΝΟ (NOS) και παραγωγή υπεροξυνιτρίτη. Ο υπεροξινιτρίτης, ως έντονα οξειδωτική ουσία, προκαλεί βλάβες στο DNA, σε λιπίδια και σε πρωτεΐνες, συντελώντας έτσι στην εκδήλωση του κυτταρικού θανάτου.

After elucidating to a great extend the functions and effects of nitric oxide (NO) on the car­diovascular system, researchers have turned to study other organ systems in which NO plays sig­nificant roles. NO is formed through the oxidation of L-arginine, catalyzed by NO synthase (NOS). Three isoforms of the enzyme have been described; neu­ronal NOS (nNOS) is present in central and periph­eral neurons, skeletal muscle, bronchoalveolar epithelial cells, and its activation depends upon the presence of calcium and calmodulin (CaM); endo­thelial NOS (eNOS) is found in vascular endothelial cells, and it is calcium- and calmodulin-dependent as well; inducible NOS (iNOS) is not a structural constituent of the cells where it is located (i.e. macrophages, chondrocytes etc); instead it is syn­thesized upon cell stimulation by cytokines or bacte­rial products, being independent of both calcium and CaM. Synthesis of NO begins with CaM binding to the NOS molecule, followed by binding of L-arginine on the enzyme’s catalytic domain. Oxidation of L-ar­ginine follows, with NADPH serving as the elec­tron-donating molecule. NO has been implicated in car­cinogenesis, as both as stimulant and a suppres­sive molecule, with its role largely depending on its tissue concentration. Cells being exposed for long intervals in high NO concentrations, as is the case with chronic inflammations, often show increased rates of mutations. In the initial stages of tumor growth, NO produced by macrophages’ iNOS is toxic to cancer cells; however, in later stages, NO may increase vascular permeability, promote angio­genesis, and suppress cytotoxic T-lymphocyte activ­ity. In addition, there are indications that NO inhibits the metastatic process, and leads to cancer cell death, inducing apoptotic processes. In what con­cerns the pulmo­nary endothelium, it has been shown that prolonged decrease in NO concentration is related to pulmo­nary hypertension. A possible therapeutic use of NO in acute respiratory distress syndrome has also been implied, which is thought to derive from vaso­dilatation, increase in alveolar ven­tilation, and inhibi­tion of neutrophil activation. NO is widely recognized as one of the primary factors playing a significant role in the pathogenesis of in­flammation. iNOS-de­rived NO actions include vaso­dilatation and increase in local blood flow, and cy­totoxicity, which is mani­fested either as a direct toxic action on cells, in­creasing intracellular cGMP levels, or indirectly, causing the formation of peroxinitrite (ONOO-), a free radical. This model has been con­firmed by studying the pathogenetic mechanisms of a number of inflammatory diseases, such as intesti­nal chronic inflammatory diseases, arthritis, and meningitis. NO also plays a primary role in chronic inflammatory pain, through its involvement in apop­tosis of anterior horn spinal neurons. In diabetes mellitus type I, cy­tokines produced during the auto­immune process, induce iNOS in beta-cells, result­ing in increased concentration of NO, which inhibit synthesis and release of insulin. Moreover, it has been postulated, that insulin resistance in diabetes mellitus type II, involves a NO-dependent mecha­nism. NO plays an important role in migraine pain as well. It is well known that migraine patients often exhibit migraine attacks after taking nitrates. Nitro­glycerin induces vasodilatation in intracranial ves­sels, through NO release. Direct stimulation of perivascular sensory fibers by NO might be another possible mechanism of action, which could involve release of calcitonin gene-related peptide (CGRP). The exact mode of action of NO in cerebral ischemia depends on the time course of the ischemic event. Right after the induction of ischemia, NO produced in endothelial cells induces vasodilatation, inhibits vessel obstruc­tion by platelets and leukocytes, and deteriorates the neurotoxic results of free radical production. In later stages, high concentrations of NO produced by both neuronal and non-neuronal cells, augment ischemic cell death, causing the re­lease of peroxini­trite and inhibiting cellular metabo­lism and DNA replication. Finally, NO, combined with a mitochon­drial metabolic dysfunction and ex­citotoxic proc­esses, seems to play an important role in Parkin­son’s disease (PD) pathogenesis. Excito­toxicity has emerged as a major mechanism of neu­rotoxicity, which is mediated by NMDA-receptors and a subse­quent increase in intracellular calcium; increased calcium levels stimulate NOS activity and peroxini­trite production, which causes a variety of lesions in DNA, lipids, and protein constituents of neurons.

Αναφορές – References
 1. Bush P.A., Gonzalez N.E., Griscavage J.M., Ignarro L.J.: Nitric oxide synthase from cerebellum catalyzes the forma­tion of equimolar quantities of nitric oxide and citrulline from L-arginine. Biochem. Biophys. Res. Commun. 185: 960-966 (1992)

2. Hobbs A.J., Higgs A., Moncada S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 191-220 (1999)

3. Knowles R.G., Moncada S.: Nitric oxide synthases in mammals. Biochem. J. 298: 249-58 (1994)

4. Wink D.A., Vodovotz Y., Laval J., Laval F., Dewhirst M.W., Mitchell J.B.: The multifaceted roles of nitric oxide in cancer. Carcinogenesis 19: 711- 721 (1998)

5. Liu R.H., Hotchkiss J.H.: Potential genotoxicity of chroni­cally elevated nitric oxide: a review. Mutat. Res. 339: 73-89 (1995)

6. Ohshima H., Bartsch H.: Chronic infections and inflam­matory processes as cancer risk factors: possible role of nitric oxide in carcinogenesis. Mutat. Res. 305: 253-264 (1994)

7. Laval F., Wink D.A.: Inhibition by nitric oxide of the repair protein O6-methylguanine-DNA-methyltransferase. Car­cinogenesis 15: 443-447 (1994)

8. Wink D.A., Laval J: The Fpg protein, a DNA repair en­zyme, is inhibited by the biomediator nitric oxide in vitro and in vivo. Carcinogenesis 15: 2125-2129 (1994)

9. Graziewicz M., Wink D.A. Laval F.: Nitric oxide inhibits DNA ligase activity. Potential mechanisms for NO mediated DNA damage. Carcinogenesis 17: 2501-2505 (1996)

10. Forrester K., Ambs S., Lupold S.E., Kapust R.B., Spil­lare E.A., Weinberg W.C., Felley-Bosco, Wang X.W., Geller D.A., Tzeng E., Billiar T., Harris C.C.: Nitric oxide- induced p53 accumulation and regulation of inducible nitric oxide synthase expression by wild-type p53. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 2442-2447 (1996)

11. Stuehr D.J., Nathan C.F.: A macrophage product re­sponsible for cytostasis and respiratory inhibition in tumor target cells. J. Exp. Med. 169: 1543-1555 (1989)

12. Lancaster J.R., Hibbs J.B.: EPR demonstration of iron-nitrosyl complex formation by cytotoxic activated macro­phages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1223-1227 (1990)

13. Hart C.M.: Nitric oxide in adult lung disease: Chest 115: 1407-1417 (1999)

14. Frostell C., Blomqvist H., Hedenstierna G., et al.: In­haled nitric oxide selectively reverses human hypoxic pul­monary vasoconstriction without causing systemic vasodi­lation. Anesthesiology 78: 427-435 (1993)

15. Giaid A., Saleh D.: Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med. 333: 214-221 (1995)

16. Channick R., Hoch R., Newhart J. et al.: Improvement in pulmonary hypertension and hypoxemia during nitric oxide inhalation in a patient with end- stage pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 149: 811-814 (1994)

17. Loscalzo J.: Nitric oxide: biologic and medical implica­tions. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine (Fauci A.S., et al., eds) 14th edition, McGraw Hill, New York, 1998

18. Μichael J.R., Barton R.G., Saffle J.R., et al.: Inhaled nitric oxide versus conventional therapy: effect on oxy­genation in ARDS. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157: 1372-1380 (1998)

19. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A.: Relationship between prostacyclin and NO in the thrombotic process. Thromb. Res. Suppl. 11: 3-13 (1990)

20. Kubes P., Suzuki M., Granger D.N.: NO: an endoge­nous modulator of leukocyte adhesion. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 4651-4655 (1991)

21. Moilanen E., Whittle B.J.R., Moncada S.: NO as a fac­tor in inflammation. In: Inflammation: Basic principles and clinical correlates (Gallin J.I., R. Synderman R., eds). Philadelphia, 1999

22. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A.: Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Am. Soc. Pharmacol. Exper. Ther. 43: 109-142 (1991)

23. Bromberg Y., Pick E.: cGMP metabolism in macro­phages. I. Regulation of cGMP levels by calcium and stimulation of cGMP synthesis by NO generating agents. Cell Immunol. 52: 73-83 (1980)

24. Mulsch A., Hauschildt S., Bessler W.G., Bassenge E., Busse R.: Synthesis of NO in the cytosol of porcine aortic endothelial cells and murine bone marrow macrophages: detection by activation of purified soluble guanylate cy­clase. In: Nitric oxide from L-arginine: A bioregulatory sys­tem (S. Moncada, E.A. Higgs, eds), pp.235-242, Elsevier, Amsterdam, 1990

25. Seifert W.E., Rudland P.S.: Possible involvement of cGMP in growth control of cultured mouse cells. Nature (Lond.) 248: 138-140 (1974)

26. Schaffner A., Schaffner T.: Glucocorticoid- induced impairment of macrophage antimicrobial activity: mecha­nisms and dependence on the state of activation. Rev. Infect. Dis. 9 (suppl.5): 620-629 (1987)

27. Hogan M.M., Vogel SN: Inhibition of macrophage tu­moricidal activity by glucocorticoids. J. Immunol. 140: 513-519 (1988)

28. Kimura H., Hokari R., Miura S., et al.: Increased ex­pression of an inducible isoform of NOS and the formation of peroxynitrite in colonic mucosa of patients with active ulcerative colitis. Gut 42: 180-187 (1998)

29. Geboes K., Mebis J., Rutgeers P., Ectors N., Vantrap­pen G.: Demonstration of nitric oxide positive neurons in Crohn’s disease. Gastroenterology 104: A705 (1993)

30. Alican I., Kubes P.: A critical role for nitric oxide in in­testinal barrier function and dysfunction. Am. J. Physiol. 33: G225-237 (1996)

31. Kolios G., Petoumenos G., Nakos A.: Mediators of inflammation: production and implication in inflammatory bowel disease. Hepatogastroenterology 45: 1601-1609 (1998)

32. Singer I.I., Kawka D.W., Scott S., Weidner J.R., Mum­ford R.A., Riehl T.E., Stenson W.F.: Expression of inducible NOS and nitrotyrosine in colonic epithelium in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 111: 871-885 (1996)

33. Raab Y., Sundberg C., Hallgren R., Knutson L., Gerdin B.: Mucosal synthesis and release of prostaglandin E(2) from activated eosinophils and macrophages in ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 90: 614-620 (1995)

34. Schmidt C., Fels T,. Baumeister B., Vetter H.: The effect of 5-aminosalicylate and para-aminosalicylate on the synthesis of PGE2 and LTB4 in isolated colonic mucosal cells. Curr. Med. Res. Opin. 13: 417-425 (1996)

35. Tamai H., Gaginella T.S.: Direct evidence for nitric oxide stimulation of electrolyte secretion in the rat colon. Free Radicl. Res. Commun. 19: 1229-1239 (1993)

36. Guslandi M.: Nitric oxide: an ubiquitous actor in the gastrointestinal tract. Dig. Dis. 12: 28-36 (1994)

37. Guslandi M.: Nitric oxide and inflammatory bowel dis­eases. Eur. J. Clin. Inv. 28: 904-907 (1998)

38. Jang D., Murrell G.A.C.: Nitric oxide in arthritis. Free Rad. Biol. Med. 24: 1511-1519 (1998)

39. Murrell G.A.C., Phil D., Dolan M.M., Jang D., Szabo C., Warren R.F., Hannafin J.A.: Nitric oxide: an important ar­ticular free radical. J. Bone. Joint. Surg. Am. 78: 265-274 (1999)

40. MacIntyre I., Zaidi M., Alam A.S., Datta H.K., Moonga B.S., et al.: Osteoclastic inhibition: an action of NO not mediated by cGMP. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 2936-2940 (1991)

41. Simmons M.L., Murphy S.: Cytokines regulate L-argin­ine-dependent cyclic GMP production in rat glial cells. Eur. J. Neurosci. 5: 825-831 (1993)

42. Kornelisse R.F., Hoekman K., Visser J.J., Hop W.C.J., Huijmans J.G.M., van der Straaten P.J.C., van der Heijden A.J., Sukhai R.N., Neijens H.J. de Groot R.: The role of nitric oxide in bacterial meningitis in children. J. Infect. Dis. 174: 120-126 (1996)

43. Duarte I.D., dos Santos I.R., Lorenzetti B.B., Ferreira S,H,: Analgesia by direct antagonism of nociceptor sensiti­zation involves the arginine-nitric oxide-cGMP pathway. Eur. J. Pharmacol. 217: 225-227 (1992)

44. Kawabata A., Manabe S., Manabe Y., Takagi H.: Effect of topical administration of L-arginine on formalin-induced nociception in the mouse: a dual role of peripherally formed NO in pain modulation. Br. J. Pharmacol. 112: 547-550 (1994)

45. Mayer D.J., Mao J., Holt J., Price D.D.: Cellular mecha­nisms of neuropathic pain, morphine tolerance and their interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7731-7736 (1999)

46. Moore P.K., Wallace P., Gaffen Z., Hart S.L., Babbedge R.C.: Characterization of the novel NOS inhibitor 7- nitro-indazole and related indazoles: antinociceptive and cardio­vascular effects. Br. J. Pharmacol. 110: 219-224 (1993)

47. Hadjivassiliou V., Green M.H., James R.F., Swift S.M., Clayton H.A., Green I.C.: Insulin secretion, DNA damage, and apoptosis in human and rat islets of Langerhans fol­lowing exposure to nitric oxide, peroxynitrite, and cytokines. Nitric Oxide 2: 429-441 (1998)

48. Holstad M., Jansson L., Sandler S.: Inhibition of nitric oxide formation by aminoguanidine: an attempt to prevent insulin-dependent diabetes mellitus. Gen. Pharmacol. 29: 697-700 (1997)

49. Delaney C.A., Eizirik D.L.: Intracellular targets for nitric oxide toxicity to pancreatic beta-cells. Braz. J. Med. Biol. Res. 29: 569-579 (1996)

50. Hohmeier H.E., Thigpen A., Tran V.V., Davis R., New­gard C.B.: Stable expression of manganese superoxide dismutase (MnSOD) in insulinoma cells prevents IL-1beta- induced cytotoxicity and reduces nitric oxide production. J. Clin. Invest. 101: 1811-1820 (1998)

51. Honing M.L., Morrison P.J., Banga J.D., Stroes E.S., Rabelink T.J.: Nitric oxide availability in diabetes mellitus. Diabetes Metab. Rev. 14: 241-249 (1998)

52. Baron A.D.: The coupling of glucose metabolism and perfusion in human skeletal muscle. The potential role of endothelium-derived nitric oxide. Diabetes 45 (Suppl 1): S105-S109 (1996)

53. Williams S.B., Cusco J.A., Roddy M.A., Johnstone M.T., Creager M.A.: Impaired nitric oxide-mediated vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol. 27: 567-574 (1996)

54. Schaeffer G., Wascher T.C,. Kostner G.M., Graier W.F.: Alterations in platelet Ca2+ signalling in diabetic patients is due to increased formation of superoxide anions and re­duced nitric oxide production. Diabetologia 42: 167-176 (1999)

55. Pieper G.M.: Review of alterations in endothelial nitric oxide production in diabetes: protective role of arginine on endothelial dysfunction. Hypertension 31: 1047-1060 (1998)

56. Thomsen L.L., Kruuse C., Iversen H.K., Olesen J.: A nitric oxide donor (nitroglycerin) triggers genuine migraine attacks. Eur. J. Neurol. 1: 73-80 (1994)

57. Iversen H.K., Holm S., Friberg L.: Intracranial hemody­namics during intravenous nitroglycerin infusion. Cephalal­gia 9 (Suppl. 10): 84-85 (1989)

58. Dahl A.D., Russell R., Nyberg-Hansen R., Rootwell K.: Effect of nitroglycerin on cerebral circulation measured by transcranial Doppler and SPECT. Stroke 20: 1733-1736 (1989)

59. Toda N.: Mechanism underlying responses to histamine of isolated monkey and human cerebral arteries. Am. J. Physiol. 258: H311-H317 (1990)

60. Lassen L.Η., Tomsen L.L., Olesen J.: Histamine in­duces migraine via the H1-receptor. Support for the NO hypothesis of migraine. Neuroreport 6: 1475-1479 (1995)

61. Luscher T.F., Vanhoutte P.M.: The endothelium: Modulator of cardiovascular functions. CRC Press, Boca Raton, FL, 1990

62. Glusa E., Richter M.: Endothelium-dependent relaxation of porcine pulmonary arteries via 5-HT1C-like receptors. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 347: 471-477 (1993)

63. Arregui A., Carrera J.: High prevalence of migraine in high-altitude population. Neurology 41: 1668-1669 (1991)

64. Rengasamy S., Johns R.A.: Characterization of endo­thelium-derived relaxing factor/nitric oxide synthase from bovine cerebellum and mechanisms of modulation by high and low oxygen tensions. J. Pharmacol. Exp. Ther. 259: 310-316 (1991)

65. Garthwaite J., Charles S.L., Chess-Williams R.: Endo­thelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests a role as intercellular messenger in the brain. Nature 336: 385-388 (1988)

66. Goadsby P.J., Kaube H., Hoskin K.L.: Nitric oxide syn­thesis couples cerebral blood flow and metabolism. Brain Res. 595: 167-170 (1992)

67. Oldendorf W.H.: Brain uptake of radiolabeled aminoac­ids, amines and hexoses after arterial injection. Am. J. Physiol. 221: 1629-1639 (1971)

68. Northfield D.W.C.: Some observations on headache. Brain 61: 133-162 (1938)

69. Ray B.S., Wolff H.G.: Experimental studies on head­ache. Pain sensitive structures of the head and their signifi­cance in headache. Arch. Surg. 41: 813-856 (1940)

70. Nichols F.T., Mawad M., et al.: Focal headache during balloon inflation in the internal carotid and middle cerebral arteries. Stroke 21: 555-559 (1990)

71. Thomsen L.L., Iversen H.K., Olesen J.: Cerebral blood flow velocities are reduced during attacks of unilateral mi­graine without aura. Cephalalgia 15: 109-116 (1995)

72. Moskowitz M.A.: Neurogenic inflammation in the patho­physiology and treatment of migraine. Neurology 43 (Suppl. 3): S16-S20 (1993)

73. Goadsby P.J., Edvinsson L., Ekman R.: Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminovascular sys­tem. Ann. Neurol. 23: 193-196 (1988)

74. Goadsby P.J., Edvinsson L., Ekman R.: Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann. Neurol. 28: 183-187 (1990)

75. Goadsby P.J., Edvinsson L.: Sumatriptan reverses the changes in calcitonin gene-related peptide seen in the headache phase of migraine. Cephalalgia 11 (Suppl 11): 3-4 (1991)

76. Wei EP., Moskowitz M.A., et al: Calcitonin gene-related peptide mediates nitroglycerin and sodium nitroprusside induced vasodilation in feline cerebral arterioles. Circ. Res. 70: 1313-1319 (1992)

77. Choi D.W.: Glutamate receptors and the induction of excitotoxic neuronal death. Prog. Brain Res. 100: 47-51 (1994)

78. Dawson V.L., et al.: Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 6368-6371 (1991)

79. Nowicki J.P., et al.: Nitric oxide mediates neuronal death after focal cerebral ischemia in the mouse. Eur. J. Pharmacol. 204: 339-340 (1991)

80. Malinski T., et al.: Nitric oxide measured by a porphyric microsensor in rat brain after transient middle cerebral artery occlusion. J. Cereb. Blood Flow Metab. 13: 355-358 (1993)

81. Nagafuji T., Sugiyama M., Matsui T.: Temporal profiles of Ca/calmodulin-dependent and –independent nitric oxide synthase activity in the rat brain microvessels following cerebral ischemia. Acta Neurochirurgica 60 (Suppl.): 285-288 (1994)

82. Zhang Z.G.., et al.: Upregulation of neuronal nitric oxide synthase and mRNA, and selective sparing of nitric oxide synthase-containing neurons after focal cerebral inschemia in rat. Brain Res. 654: 85-95 (1994)

83. Iadecola C., et al.: Inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular cells after transient focal cerebral ischemia. Stroke 27: 1373-1380 (1996)

84. Iadecola C., et al.: Regulation of the cerebral microcir­culation during neural activity: Is nitric oxide the missing link? Trends Neurosci. 16: 206-214 (1993)

85. De Caterina R., at al.: Nitric oxide decreases cytokine-induced endothelial activation. Nitric oxide selectively re­duces endothelial expression of adhesion molecules and proinflammatory cytokines. J. Clin. Invest. 96: 60-68 (1995)

86. Lei S.Z., et al.: Effect of nitric oxide production of the redox modulatory site of the NMDA receptor-channel com­plex. Neuron 8: 1087-1099 (1992)

87. Freeman B.A. In: Nitric Oxide. Biochemistry, Molecular Biology, and Therapeutic Implications (Ignarro L., Murad F., Eds), pp. 45-69, Academic Press, 1995

88. Beckman J.S., et al.: Apparent hydroxyl radical produc­tion by peroxynitrite: Implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1620-1624 (1990)

89. Gross S.S., Wolin M.S.: Nitric oxide: Pathophysiological mechanisms. Annu Rev Physiol 57: 737-769 (1995)

90. Gross W.L., et al.: Nitric oxide inhibits creatine kinase and regulates rat heart contractile reserve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 5604-5609 (1996)

91. Nguyen T., et al.: DNA damage and mutation in human cells exposed to nitric oxide in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 3030-3034 (1992)

92. Bonfoco E., et al.: Apoptosis and necrosis: two distinct events induced, respectively, by mild and intense insults with N-methyl-D-aspartate or nitric oxide/superoxide in cortical cell cultures. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92: 7162-7166 (1995)

93. Beal M.F.: Excitotoxicity and nitric oxide in Parkinson’s disease pathogenesis. Ann. Neurol. 44 (Suppl 1): S110-S114 (1998)

94. Novelli A., Reilly J.A., et al.: Glutamate becomes neu­rotoxic via the N-methyl-D-aspartate receptor when intra­cellular energy levels are reduced. Brain Res. 451: 205-212 (1988)

95. Zeevalk G.D., Nicklas W.J.: Chemically-induced hypo­glycemia and anoxia: relationship to glutamate-receptor mediated toxicity in retina. J. Pharmacol. Exp. Ther. 253: 1285-1292 (1990)

96. Beckman J.S., Crow J.P.: Pathological implications of nitric oxide superoxide and peroxynitrite formation. Bio­chem. Soc. Trans. 21: 330-334 (1993)

97. Dawson V.L., Dawson T.M., et al.: Mechanisms of nitric oxide mediated neurotoxicity in primary brain cultures. J. Neurosci. 13: 2651-2661 (1993)

98. Dawson V.L., Kizushi V.M., et al.: Resistance to neu­rotoxicity in cortical cultures from neuronal nitric oxide syn­thase-deficient mice. J. Neurosci. 16: 2463-2478 (1996)

99. Bloem B.R., Irwin I., et al.: The MPTP model: versatile contributions to the treatment of idiopathic Parkinson’s disease. J. Neurol. Sc.i. 97: 273-293 (1990)

100. Schulz J.B., Matthews R.T., et al.: The role of mito­chondrial dysfunction and neuronal nitric oxide in animal models of neurodegenerative diseases. Mol. Cell Biochem. 174: 193-197 (1997)

101. Stojkovic T., Colin C., et al.: Specific pattern of nitric oxide synthase expression in glial cells after hippocampal injury. Glia 22: 329-337 (1998)

102. Swerdlow R.H., Parks J.K., et al.: Origin and functional consequences of the complex I defect in Parkinson’s dis­ease. Ann. Neurol. 40: 663-671 (1996)

Online ISSN 1011-6575

Άρθρα Δημοσιευμένα σε αυτό το Περιοδικό Καταχωρούνται στα:
• Chemical Abstracts

• Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE
SCImago Journal and Country Rank Factor

Articles published in this Journal are Indexed or Abstracted in:
• Chemical Abstracts
• Elsevier’s Bibliographic Databases: Scopus, EMBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE
SCImago Journal and Country Rank Factor

Άρθρα Δημοσιευμένα στην Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση
Articles Published in Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

Συντακτικη Επιτροπή-Editorial Board

ΕΤΗΣΙΑ ΣΥΝΔΡΟΜΗ – ANNUAL SUBSCRIPTION
Γλώσσα Πλήρους Κειμένου –
Full Text Language
Ελληνικά – Greek
Παραγγελία – Αγορά –
Order – Buy
Ηλεκτρονική Μορφή: pdf (70 €) –
Digital Type: pdf (70 €)
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr
Έντυπη Μορφή (70 € + έξοδα αποστολής)
Printed Type (70 € + shipping)
pharmakonpress[at]pharmakonpress[.]gr

 

Προσθέστε στους σελιδοδείκτες το μόνιμο σύνδεσμο.

Τα σχόλια είναι απενεργοποιημένα.