Τόμος 16 (1998) – Τεύχος 3 – Άρθρο 2 – Επιθεώρηση Κλινικής Φαρμακολογίας και Φαρμακοκινητικής-Ελληνική Έκδοση – Volume 16 (1998) – Issue 3 – Article 2 – Epitheorese Klinikes Farmakologias και Farmakokinetikes-Greek Edition

Οξείδιο του Αζώτου. Βραβείο Nobel Ιατρικής και Φυσιολογίας 1998

Nitric Oxide. Nobel Pize 1998 of Medine or Physiology

Πλέσσας,Χ.Τ., Πλέσσας,Σ.Τ. : Οξείδιο του Αζώτου. Βραβείο Nobel Ιατρικής και Φυσιολογίας 1998 , Επιθεώρηση Κλιν. Φαρμακολ. Φαρμακοκινητ. 16 : 133-143 (1998)

Plessas,Ch.T., Plessas,S.T. : Nitric Oxide. Nobel Pize 1998 of Medine or Physiology, Epitheorese Klin. Farmakol. Farmakokinet. 16: 133-143 (1998)

Ελληνικά – Greek

Βραβείο Nobel 1998, οξείδιο του αζώτου (ΝΟ), βιοσύνθεση, συνθετάσες του ΝΟ, μηχανισμός δράσης, φυσιολογικές ιδιότητες, φυσιοπαθολογικές ιδιότητες, αναστολείς συνθετασών ΝΟ, σηπτική καταπληξία

Άρθρο

Article

Το οξείδιο του αζώτου (ΝΟ), ένας απλός ατμοσφαιρικός ρύπος σχηματιζόμενος από την καύση του αζώτου, είναι αέριο το οποίο μπορεί να μεταβιβάσει σήματα στον οργανισμό. Η βιοσύνθεσή του στα κύτταρα εκκινεί από το αμινοξύ L-αργινίνη και το μοριακό οξυγόνο, με την καταλυτική δράση τουλάχιστον τριών ισομόρφων του ενζύμου συνθετάση του ΝΟ (NOS). Μια μορφή του ενζύμου, η ενδοθηλιακή ΝOS (ecNOS ή τύπου ΙΙΙ), Ca2+-εξαρτώμενη, είναι οργανικό συστατικό των ενδοθη-λιακών κυττάρων, από τα οποία, ενεργοποιούμενη από φυσικούς και χημικούς παράγοντες, απελευθερώνει οξείδιο του αζώτου κατά βρα-÷είες περιόδους. Μια δεύτερη μορφή, η νευρωνική NOS (nNOS ή τύπου Ι), είναι επίσης οργανικό συστατικό διαφόρων κυττάρων και Ca2+-εξαρτώμενη και απελευθερώνει οξείδιο του αζώτου από τους νευρώνες. Η τρίτη μορφή, η επαγώγιμη NOS (iNOS ή τύπου ΙΙ), μη Ca2+-εξαρτώμενη και μη οργανικό κυτταρικό συστατικό, επάγεται μετά ενεργοποίηση των κυττάρων από κυτοκίνες και ενδοτοξίνες και, μετά την έκφρασή της, συνθέτει οξείδιο του αζώτου για μακρό χρονικό διάστημα. Η iNOS είναι υπεύθυνη για την εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών του οξειδίου του αζώτου. Τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλουν την έκφραση της iNOS στα ενδοθηλιακά κύτταρα. Μετά τη βιοσύνθεσή του, το οξείδιο του αζώτου διαχέεται διά μέσου μεμβρανών. Αυτό εκδηλώνει ποικιλία δράσεων, από νευροδιαβίβαση μέχρι αγγειοδιαστολή. Το οξείδιο του αζώτου, που παράγεται από την ενδοθηλιακή συνθετάση του ΝΟ, παίζει βασικό ρόλο στη φυσιολογική ρύθμιση του αγγειακού τόνου. αυτό διαχέεται προς τον υποκείμενο λείο μυϊκό ιστό και επάγει χάλαση των λείων μυών των αγγείων μέσω ενεργοποίησης της γουανυλικής κυκλάσης, η οποία αυξάνει τις συγκεντρώσεις του cGMP. Το οξείδιο του αζώτου που παράγεται από τη νευρωνική συνθετάση του ΝΟ εμπλέκεται σε σημαντικά φαινόμενα στον εγκέφαλο, όπως ενεργοποίηση της γουανυλικής κυκλάσης, απελευθέρωση και επαναπρόσληψη νευροδιαβιβαστών και αύξηση της νευροτοξικότητας του γλουταμικού που επάγεται από το NMDA. Μεταβολές στην απελευθέρωση ή στη δράση του οξειδίου του αζώτου μπορεί να είναι σημαντικές για ορισμένες κλινικές καταστάσεις, όπως η αθηροσκλήρυνση. Ακόμη, υπάρχουν ενδείξεις ότι η αρτηριακή υπόταση από ενδοτοξιναιμία ή αυτή που επάγεται από κυτοκίνες οφείλεται, τουλάχιστον μερικώς, σε ηυξημένη απελευθέρωση οξειδίου του αζώτου. Συνεπώς, ηυξημένη παραγωγή του οξειδίου αυτού μπορεί να ευθύνεται για τις διάφορες καρδιαγγειακές και τοξικές δράσεις του, οι οποίες εμπλέκονται στην ανάπτυξη παραμένουσας εμβρυϊκής αρτηριακής υπότασης και δυσλειτουργίας οργάνων, καταστάσεις που χαρακτηρίζουν τη σηπτική καταπληξία. Σήμερα γίνονται προσπάθειες για την ανάπτυξη αναστολέων της συνθετάσης του ΝΟ και κυρίως της επαγώγιμης μορφής της. Το οξείδιο του αζώτου παίζει σημαντικό ρόλο στην ενδοκυττάρια επικοινωνία. Οι ερευνητές οι οποίοι ανεκάλυψαν τις ιδιότητες, τη δομή και το μηχανισμό δράσης του οξειδίου του αζώτου ετιμήθησαν με το Βραβείο Nobel Ιατρικής και Φυσιολογίας για το 1998. Ο Robert F. Furchgott ανεκάλυψε το 1980 τον ενδοθηλιακό παράγοντα χάλασης (EDRF), ο Louis J. Ignaro διεπίστωσε ότι ο παράγοντας αυτός ταυτίζεται με το οξείδιο του αζώτου και ο Feric Murad ανεκάλυψε τον κύριο ενδοκυττάριο αγγελιαφόρο του οξειδίου αυτού, ο οποίος είναι η κυκλική μονοφωσφορική γουανοσίνη (cGMP).

Nitric oxide (NO) is synthesized from L-arginine and molecular oxygen by nitric oxide synthase (NOS) in many cell types, including endothelial cells. There are at least three forms of the enzyme. One form, the endothelial NOS (ecNOS or type III NOS), is thought to be consti­tutive, residing in the endothelial cell and releas­ing nitric oxide over short periods in response to receptor-mediated increases in cellular Ca2+. A second form, the neuronal NOS (nNOS or type I NOS), is responsible for the Ca2+-dependent release from neurons. The third form of NO syn­thase, the inducible NOS (iNOS or type II NOS), is induced after activation of cells by cy­tokines and bacterial endotoxins and, once ex­pressed, syn­thesizes nitric oxide for long peri­ods of time. This Ca2+-independent, high-output isoform is re­sponsible for the toxic manifestations of nitric oxide. Glucocorticoids inhibit the expres­sion of the iNOS isoform in vascular endothelial cells. After its production, nitric oxide diffuses readily through biological membranes. Nitric oxide has functions ranging from neurotransmission to vasodilation. Nitric oxide, produced by the endo­thelial constitu­tive NO synthase, plays a funda­mental role in the physiological regulation of vasomotor tone; nitric oxide diffuses readily to the under­lying smooth muscle and induces re­laxation of vascular smooth muscle by activating guanylyl cyclase, which increases cGMP concen­trations. Nitric oxide, synthesized by neuronal NOS, has a significant role in a variety of phe­nomena in the brain, includ­ing long-term poten­tiation, guanylyl cyclase activation, neurotrans­mit­ter release and reuptake and en­hancement of glutamate (NMDA)-mediated neu­rotoxicity. Al­terations in the release or the action of nitric oxide may have importance for a number of major clinical situ­ations, such as atherosclero­sis. Furthermore, there is evidence suggesting that the hypotension of endotoxemia or that induced by cytokines is mediated at least in part by in­duction or en­hanced release of NO; conse­quently, excess nitric oxide is responsible to numerous cardiovascular and cytotoxic effects, which are involved in the de­velopment of the refractory hypotension and organ dysfunction which characterize septic shock. Nitric oxide is a gas that transmits signals in the organism. Signal trans­mission by a gas that is produced by one cell, penetrates through membranes and regu­lates the function of another cell represents an entirely new principle for signalling in biological systems. The discover­ers of nitric oxide as a signal mole­cule, Robert F. Furch­gott, Ferid Murad and Louis J. Ignarro, are awarded this year’s Nobel Prize.